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2019 ASH 速递 | 谷氨酰胺酶抑制剂CB-839联合AZA治疗骨髓增生异常综合征

作者:佚名    来源:互联网    浏览: 次   更新时间:2020年01月06日   

谷氨酰胺酶(GLS)催化谷氨酰胺转化为谷氨酸,是肿瘤细胞能量代谢的关键来源。GLS在急性髓系白血病(AML)和高危骨髓增生异常综合征(MDS)患者中高表达,尤其是在细胞遗传学复杂的患者中。在临床前研究中发现,AML细胞生长依赖于谷氨酰胺,而谷氨酰胺酶抑制可减少AML细胞生长和诱导凋亡。本研究旨在评价口服谷氨酰胺酶抑制剂CB-839联合阿扎胞苷治疗MDS的安全性和有效性。

研究方法

本研究为 CB-839联合阿扎胞苷(AZA)治疗中高危MDS的单臂Ib/II期试验。入组条件为:>18岁的成年患者;患有高危MDS (IPSS中危-2或高危),或具有包括TP53、ASXL1、EZH2或RUNX1突变的高风险基因组特征的中危-1风险患者。既往接受过去甲基化药物(HMA)治疗的患者可以纳入。I期研究的主要目的是明确CB-839联合AZA治疗的安全性以及II期临床试验的推荐剂量。次要终点为评估药代动力学(PK)、抗肿瘤活性和药物暴露水平,以及采用IWG疗效标准评估临床疗效和获益。

研究结果

2017年12月至2019年4月,总计纳入16名MDS患者。在I期试验中,患者口服600 mg CB-839和标准剂量AZA每日两次。入组患者中位年龄为69.5岁[49-82]。12名患者(75%)为初治,4名患者(25%)既往接受HMA治疗。IPSS中危-2和具有高危基因突变的中危-1患者各8名(50%)。基线特征见表1。6名患者(37.5%)具有复杂的细胞遗传学特征。最常见的突变是ASXL1 (n= 9)、TET2 (n= 6)、TP53 (n= 6)和RUNX1 (n=5)。

ASH567_表1.jpg

达最佳缓解的中位时间为1个周期[1-4个周期]。中位随访时间为8.6个月(1.3-16.5月),患者接受治疗的中位周期数为3[1-9],各周期治疗的中位间隔时间为29天[23-137]。目前仍有7名受试者在随访中。9例患者中止治疗,其中5例(41.6%)在2-4个周期后接受异基因造血干细胞移植(HSCT)(表2)。

ASH567_表2.jpg

10名患者(62.5%)在有或无HI/HI的情况下达到mCR, 5名患者(31.3%)为SD, 1名患者为NR。达mCR的中位时间为2.5个月[1-4]。1例患者在3个周期治疗后进展为AML。中位OS为10.15个月(范围NR),中位EFS为10.42个月(范围5.1-15.1)。对于12例新诊断的(ND)患者,中位OS和EFS尚未达到。(图1)

ASH567_图1.jpg

TP53突变患者的mCR/HI为66.6% (4/6),ASXL1突变患者的mCR/HI为55.5% (5/9),RUNX1突变患者的mCR/HI为80%(4/5),复杂核型患者的mCR/HI为83.3%(5/6)。(表3)

ASH567_表3.jpg

最常见的非血液学不良事件(AE)为不同程度的的胃肠道反应(62.5%),包括1-2级恶心(62.5%)、1级便秘(37.5%)、3-4级ALT升高(18.7%)和1级厌食症(18.7%)。43.7%的患者发生3-4级感染。此外,最常见的血液学不良事件是3-4级贫血(12.5%)、中性粒细胞减少症(37.5%)和血小板减少症(37.5%)。不良事件详见表4。白细胞计数恢复时间见表5。

ASH567_表4.jpg
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4名患者(25%)将CB-839剂量减至400 mg每日两次,1名患者由于3级转氨酶升高和骨髓抑制,2名由于2-3级肌痛,还有1名由于复发性感染。共有5例患者死亡,3例为ND患者(1例为疾病进展(NR),2例为HSCT术后患者),2例为既往接受HMA治疗的患者(1例为AML转化,1例为mCR后原因不明)。

结论

口服CB-839 600mg每日2次是安全的,与阿扎胞苷联合应用于晚期MDS患者耐受性及安全性良好。初步疗效令人鼓舞,mCR/HI率为62.5%,其中既往HMA治疗的患者的mCR/HI率为100%,TP53突变者为66.6%,复杂核型患者为83.3%。该实验仍在进行中(NCT0347993)。


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