佚名 2020年10月24日
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急性髓系白血病的治疗变迁

国际上AML的治疗变迁

从上个世纪七十年代开始,急性髓系白血病(AML)治疗疗效得到了不断的提高。虽然没有新的药物,但经过对化疗方案的优化及支持治疗的改进使疗效得到了明显的提升。尤其是近十年来通过调整蒽环类药物的剂量,使AML诱导治疗的完全缓解率得到了显著提高,总体生存也有所提升,这一提升在细胞遗传学中危的患者中更加显著。

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在巩固治疗方面,1994年CALGB 8525研究显示,大剂量阿糖胞苷的疗效优于标准剂量阿糖胞苷。之后,国际上进行了一系列的研究,希望可以通过联合治疗克服耐药,提高疗效。

德国AML2003研究显示,大剂量阿糖胞苷和联合方案的无病生存(DFS)和总生存(OS)没有显著差异,但联合方案的出血、中性粒细胞减少等不良事件发生率显著更高,输血依赖更强。

目前国际指南推荐低危患者巩固治疗优选大剂量化疗,高危患者优选移植,中危患者化疗和移植都可以选择。

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危险分层主要依据细胞遗传学和分子学异常进行。NPM1是AML预后良好的标志,但也与蒽环类药物的剂量相关,相比柔红霉素45mg诱导治疗,柔红霉素90mg治疗的OS显著更高(P=0.002)。

CEBPA双突变也是AML预后良好的标志。CEBPA双突变患者的长期生存约50%,与急性早幼粒细胞性白血病(APL)患者的OS没有显著差异,但无事件生存(EFS)相对较差。

此外,微小残留病灶(MRD)可以预测AML患者的复发,可以根据患者MRD反应在遗传学基础上分组,可以进一步区分细胞遗传学中危患者的生存预后。

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中国医学科学院血液病医院的AML治疗经验

国内从上个世纪八十年代开始使用高三尖杉酯碱(H)治疗AML,1993年比较了HA(高三尖杉酯碱联合阿糖胞苷)和DA(柔红霉素联合阿糖胞苷)方案的疗效,结果显示,二者的完全缓解(CR)率和5年EFS率无显著差异,二者之间亦没有交叉耐药,在此基础上,希望可以通过多药联合来克服耐药,形成了HAD方案,CR率达81%,3年OS率为31.5%,3年DFS率为41.5%。

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从2002年开始尝试将HAD方案中阿糖胞苷的剂量提高,该方案使细胞遗传学中危组患者的疗效得到了显著提高。2010年,我中心进行了一项比较中剂量HAD和标准剂量HAD诱导治疗疗效的前瞻性、随机对照研究,达到CR后再一次随机分组比较中剂量阿糖胞苷联合蒽环类药物和大剂量阿糖胞苷进行巩固治疗的疗效。

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结果显示,提高诱导治疗中阿糖胞苷的剂量可以显著提高患者CR率,且二者之间的早期死亡率没有显著差异,患者对中剂量方案的耐受性良好。长期结果显示,中剂量方案的无复发生存(RFS)和OS显著更高(RFS:HR=0.68;95%CI:0,51-0.90,P=0.007;OS:HR=0.72;95%CI:0.56-0.94,P=0.014)。

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在巩固治疗方面,中剂量阿糖胞苷联合蒽环类药物和大剂量阿糖胞苷的RFS和OS没有显著性差异,这一结论与国际研究相符。在安全性方面,联合方案的白细胞计数恢复的时间相对较长,总体安全性相对较差。

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亚组分析显示,提高阿糖胞苷剂量对细胞遗传学中危患者和<45岁患者的获益更加显著。但细胞遗传学高危患者的OS没有显著获益,可能与我国患者的移植率相对较低相关。

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分子学分析显示,我国AML患者CEBPA突变率相对较高,其他突变与国际一致。NPM1和FLT3-ITD突变同时存在的患者预后中等。NPM1突变患者接受中等剂量和标准剂量阿糖胞苷诱导治疗的生存获益没有显著差异,而AML1-ETO患者和CEBPAdm患者可以从提高剂量中获益。

MRD分析显示,相比标准剂量方案,中剂量方案的MRD阴性率更高,诱导治疗后MRD转阴率与长期预后显著相关。MRD也可以作为中危患者选择巩固治疗方案的依据:MRD阴性患者可以考虑化疗,而MRD阳性患者可以考虑移植,以期达到更好的疗效。

总结

近年来,通过提高化疗药物的剂量使AML患者,尤其是细胞遗传学中危患者的生存得到显著提高,结合遗传学和MRD可以对AML进行更好的分层治疗。随着分子靶向药物的出现,相信AML患者的总体生存可以进一步提高!


治疗血液病是一个需要坚定信念并且持之以恒的过程 希望患者能树立正确的治疗观念坚持就会胜利!!!!袁六妮