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化疗药物所致心脏毒性的研究进展

作者:佚名    来源:互联网    浏览: 次   更新时间:2019年04月02日   

随着肿瘤治疗方法的不断发展,肿瘤患者预后得到极大改善,与肿瘤治疗药物相关的并发症日渐凸显,成为影响患者生存的重要问题。化疗目前仍是多种肿瘤的主要治疗方法,其直接或间接地对心脏产生不同程度的损伤,即心脏毒性,所致心脏毒性的发生甚至在治疗结束后数年,限制了肿瘤患者治疗方案的选择,对患者生存及预后也有重要影响。新兴学科-心脏肿瘤病学涉及化疗药物所致心脏毒性的机制、临床表现、如何监测和防治,对于改善肿瘤患者预后及延长生存期至关重要。


1 流行病学


近年来,随着肿瘤患者生存期的延长,抗肿瘤治疗相关的并发症发病率和死亡率均有所增加,心血管疾病在肿瘤幸存者中的发病率和死亡率位居第二位,仅次于肿瘤复发 。一项有关乳腺癌患者的综合分析发现,乳腺癌患者10年后因心脏疾病所致死亡的风险,已超过肿瘤本身的影响 。有研究发现,化疗所致亚临床心脏毒性的发病率为临床心脏毒性的3倍,更应得到关注 。有关儿童肿瘤患者的研究发现,在肿瘤诊断的15~25年后,儿童肿瘤患者的心脏死亡发生风险为正常人的8.2倍,充血性心力衰竭的发生风险增加15倍,心血管疾病的发生风险增加10倍,中风的发生风险增加9倍 。


2 常见的致心脏毒性化疗药物及其机制


2.1 蒽环类


蒽环类药物为最常见可引起心脏毒性的化疗药物,其临床应用受到限制,常见药物包括多柔比星、伊达比星、表柔比星和米托蒽醌等。蒽环类药物所致的心脏毒性可以表现为急性或慢性。急性心脏毒性发生在化疗中或治疗结束后立即出现,心肌炎或心律失常多见,大多可逆且可控;而慢性心脏毒性其表现可在治疗结束数十年后出现,其中充血性心力衰竭较为常见,多数不可逆,严重影响恶性肿瘤患者的生存质量及预后。


蒽环类药物所致心脏毒性的机制目前考虑与其铁螯合物的形成有关,可以催化自由基的形成,自由基形成后可以干扰心肌细胞内的线粒体功能,从而影响心肌细胞的收缩功能。此外,氧化应激还可导致脂质过氧化、心肌细胞空泡化及坏死。也有研究指出,蒽环类药物所致的心脏毒性与心肌细胞内的拓扑异构酶-Ⅱβ有关,其通过与DNA及拓扑异构酶-Ⅱβ结合导致细胞坏死,动物实验发现心肌细胞表达与DNA代谢拓扑异构酶-Ⅱβ有关 。该分子可能成为将来保护心肌药物研究的一个靶点。


2.2 抗代谢药物


5-氟脲嘧啶和其前体药物卡培他滨为继蒽环类药物后另一类比较常见的能够引起心脏毒性的化疗药物,虽然其发生率相对不高,但却可能发生致死性的心脏毒性。研究报道指出,其心脏毒性的发生风险为1%~19%,致死性心脏毒性的发生率为0~ 13%,主要取决于药物剂量、心脏情况以及化疗方案等 。其导致的心脏毒性常见表现为心肌缺血、心律失常、充血性心力衰竭、心源性休克和猝死等。5-氟脲嘧啶所致心脏毒性的机制并未明确,考虑与冠脉痉挛所致的缺血、血管内皮的损伤、对心肌细胞的直接损伤以及血栓等多种因素有关 ,但其所致心脏毒性的机制可能并非单一因素所致,为多种因素所致,亟需进一步研究。


2.3 抗微管药物


抗微管药物主要包括紫杉类和长春碱。紫杉醇作为紫杉类代表性药物,心脏毒性表现为窦性心动过缓、室性心动过速、房室传导阻滞、低血压、充血性心力衰竭和心肌缺血,有报道指出应用紫杉醇药物最常出现的心脏毒性表现为无症状性心动过缓。此类药物通过抑制微管蛋白的聚合或者解聚进而阻断细胞分裂,上述同样可以影响正常细胞的有丝分裂。与蒽环类药物合用时可以使心力衰竭的风险明显增加 。


2.4 烷化剂


常见的为烷化剂类药物环磷酰胺、异环磷酰胺和顺铂等。环磷酰胺常见的心脏毒性有心力衰竭、心肌炎、心包积液和心包炎等,急性起病,并与剂量有关。有研究提示 ,高剂量环磷酰胺(>150 mg/kg)可导致成年人7%~25%心肌炎发生率,慢性心力衰竭的发生率为7%~28%,其中致死性心脏毒性的发生率可以达到11%。但对于环磷酰胺所致心脏毒性的机制尚未明确,可能是由于毒性代谢产物的渗透导致的内皮细胞损伤,进而导致心肌细胞的损伤,间质出血和水肿等。毛细血管内的微血栓形成导致的缺血可以引起严重心脏毒性。内皮细胞损伤和间质水肿能够导致心脏电活动异常,进而引起左心功能下降 。顺铂作为广谱抗肿瘤作用的烷化剂,其心脏毒性并未常见,但却可以导致房颤、室上性心动过速、心肌梗死等,可以发生在初次用药后数小时,也可能发生在用药结束后18个月,与剂量并无明显相关性,对于其导致心脏毒性的机制也未明确,考虑与内皮损伤、血管纤维化、血栓形成和血管痉挛等有关 。


3 心脏毒性的监测


3.1 心肌生物标志物


心肌肌钙蛋白(cardiactroponin,cTn),常用于诊断急性心肌梗死,亦可用于化疗药物所致心脏毒性的早期诊断、评估和管理。许多研究表明,对于接受蒽环类等药物化疗的患者,肌钙蛋白在左心室射血分数下降前可出现升高,能够发现早期的心脏毒性。检测肌钙蛋白还可以预测左心室功能障碍的严重程度,并为化疗所致心脏损伤危险分层提供依据,筛选出高危人群给予及时心脏保护治疗,对于低危人群避免长期监测增加医疗花费。


B型利钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)及其代谢产物氨基末端BNP前体(N-terminal pro-BNP,NT-proBNP)已被广泛用于急、慢性心力衰竭的诊断和预后评估,能够对可能出现心脏毒性的人群早于临床表现及左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)的下降而发生改变。有临床研究发现,应用化疗药物治疗后出现BNP或NT-proBNP升高,与心功能下降存在联系,并且能够发现亚临床的心脏毒性,特别是舒张功能障碍 。


3.2 心电图及超声心动图


心电图能够发现化疗药物所致的心律失常、QT间期延长和心肌缺血等心脏损伤,具有经济、方便以及无创性等优点。应用抗肿瘤药物时最常用的心脏功能评估指标为LVEF,连续监测LVEF也被推荐用于多种可能导致心肌病等左室射血分数下降的化疗药物治疗过程中以及治疗后,如蒽环类药物。超声心动图作为评估LVEF的常用检查手段,具有经济、方便和无创等特点,可以用来计算心脏结构以及舒张功能等,但其对于发现早期心脏毒性不敏感,并且受到诸多因素的影响。


3.3 其他


心脏核磁(cardiac magnetic resonance,CMR)在评估心腔体积以及小范围的瘢痕形成或炎症反应时准确度较高,但由于其价格昂贵和不易获取等因素,临床应用受到限制。多孔动脉造影(multiple-gated ac⁃ quisition,MUGA)在测量心脏射血分数方面更加准确,并能够克服操作者之间的误差,在监测抗肿瘤药物治疗期间心脏功能较为重要,但是由于其昂贵的价格,需注射放射性示踪剂,且对于心脏结构和心脏舒张功能评估方面作用有限,对于早期心脏毒性的敏感性较差,临床应用尚未普及 。


4 预防及治疗


4.1 预防及管理


对于化疗药物所致心脏毒性的合理管理主要通过治疗前的风险评估,降低风险、治疗期间合理监测并及早治疗,化疗结束后的监管随访等途径来实现。对于能够干预的危险因素,如基础心脏病、糖尿病、高血压和电解质紊乱等,可以在治疗前及时纠正。化疗方案的管理,如化疗药物累积剂量、给药方式、持续时间、联合用药等也能影响心脏毒性的发生几率,针对不同的抗肿瘤药物所致心脏毒性的特点采取不同的防治策略。此外,部分药物也被发现具有潜在的预防化疗药物所致心脏毒性的作用,如右雷佐生、β-受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEIs)和血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blockers,ARBs)等。


蒽环类药物所致心脏毒性最重要的危险因素为累积剂量,当多柔比星的累积剂量≥550 mg/m2时,心脏毒性的发生风险明显增加,心力衰竭的发生风险将达到7%,甚至有研究报道可以达到26% 。对于蒽环类药物可以通过限制累积剂量降低心脏毒性的发生,如蒽环类药物的终生累积剂量应 < 550 mg/m2,还可以通过延长药物的输注时间、合成替代药品(伊达比星、表柔比星、米托蒽醌等)、脂质体多柔比星等途径降低心脏不良事件的出现。表柔比星为多柔比星的同分异构体,与多柔比星具有相似的抗肿瘤作用,但却可以降低心脏毒性的发生率。目前,表柔比星的推荐累积剂量为900~1 000 mg/m2,根据研究报道,900 mg/m2表柔比星与600 mg/m2多柔比星具有相同的抗肿瘤作用,但其心脏毒性发生风险仅相当于450 mg/m2多柔比星。其他的多柔比星替代物,如伊达比星和米托蒽醌等具有相似的特性。脂质体多柔比星不仅具有传统多柔比星相似的疗效,其心肌细胞的药物分布却较低,明显降低心脏毒性的发生 。


右雷佐生为唯一被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于蒽环类药物所致心脏毒性的预防治疗中。右雷佐生通过与铁离子螯合,防止蒽环类药物与其结合以及氧化反应的发生,从而起到保护心肌的作用。此外,右雷佐生还可通过与拓扑异构酶- Ⅱβ结合降低蒽环类药物的心脏毒性。有研究指出其可能影响化疗药物的疗效、继发恶性肿瘤等,其临床应用受到限制,近年来研究表明右雷佐生并未影响化疗药物的疗效以及继发恶性肿瘤等 。


β-受体阻滞剂、ACEIs/ARBs、醛固酮拮抗剂作为预防和治疗心力衰竭等心脏疾病的基础药物,在预防化疗药物所致心脏毒性方面同样具有潜在作用,有研究证实上述药物在应用蒽环类等药物化疗时,能够预防LVEF降低和心肌标志物的升高,如TnI、BNP,同时还可降低其他心脏不良事件的发生风险,此外也有研究发现他汀类药物也有类似作用。但上述研究多为小型临床研究,亟需更多大型随机对照研究来证实上述药物在预防心脏毒性方面的疗效 。


4.2 治疗


一旦发生抗肿瘤药物所致心脏毒性,如心脏收缩功能下降或心力衰竭,需接受综合药物治疗。关于治疗上的证据比较有限,部分患者一般也会被评估心衰疗效的大型随机研究排除在外。部分关于ACEIs药物及β-受体阻滞剂治疗抗肿瘤药物,尤其是蒽环类药物所致心力衰竭的研究,研究结果肯定了上述药物的作用,但其长期应用仍需更多的研究数据确认。在一项关于蒽环类药物所致的左心功能不全的研究中,发现化疗结束至给予依那普利保护心脏治疗间隔越长其心功能恢复的几率越小,并且发现接受依那普利联合卡维地洛或比索洛尔治疗的人群其心功能恢复更加显著。目前,对于已经发生的抗肿瘤药物所致心力衰竭,推荐联合应用ACEIs/ ARBs类药物和β-受体阻滞剂,严重者尚需应用利尿剂、洋地黄类药物、醛固酮拮抗剂等药物治疗 。


5 小结及展望


化疗药物所致心脏毒性目前已成为困扰临床医生和肿瘤患者的重要问题,深入了解各种化疗药物致心脏毒性的机制,尤其是如何监管和预防,是肿瘤心脏病学的重要任务。目前,有关化疗药物所致心脏毒性的证据尚缺乏大型、多中心、随机对照研究。部分新型抗肿瘤药物的应用,使得抗肿瘤治疗所致心脏毒性更加复杂化,且国内心脏肿瘤病学学科建设起步较晚,解决上述问题不仅需要肿瘤专科医师的重视,也需要心血管病专科和其他相关专科人士的密切协作。


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