请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

【药品名称】

通用名称: 人粒细胞刺激因子注射液

英文名称: Recombinant Human Granulocyte Colony Stimulating Factor Injection

商品名称: 吉粒芬

【成份】

人粒细胞刺激因子，由大肠杆菌发酵表达纯化而得
辅料：甘露醇(安瓿包装)或山梨醇（预灌封注射器包装）、聚山梨酯-80、醋酸缓冲液

【适应症】

1. 促进骨髓移植后中性粒细胞计数增加。

2. 癌症化疗引起的中性粒细胞减少症。包括恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、胚胎细胞瘤(睾丸肿瘤、卵巢肿瘤等)、神经母细胞瘤等。

3. 骨髓增生异常综合征伴发的中性粒细胞减少症。

4. 再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症。

5. 先天性、特发性中性粒细胞减少症。

【用法用量】

1. 促进骨髓移植后中性粒细胞计数增加

   成人和儿童的推荐剂量为 300 μg/m2，通常自骨髓移植后次日至第 5 日给予静脉滴注，每日一次。当中性粒细胞数上升超过 5000/mm3时，停药，观察病情。

   在紧急情况下，无法确认本药的停药指标中性粒细胞数时，可用白细胞数的半数来估算中性粒细胞数。

2. 癌症化疗后引起的中性粒细胞减少症。

1. 恶性淋巴瘤、肺癌、卵巢癌、睾丸癌和神经母细胞瘤化疗后(次日后)开始给药。用量和用药时间根据患者化疗的强度和中性粒细胞下降的程度，皮下或静脉注射 1.25~5 μg/kg，每日一次，经用药后，如果中性粒细胞计数经过最低值时期后增加到 5000/mm3（或白细胞计数，10000/mm3）以上，应观察病情，同时停用本品。

2. 急性白血病

   通常在化疗给药结束后(次日以后)，骨髓中的幼稚细胞减少到足够低的水平且外周血中无幼稚细胞时，开始给药，成人及儿童的推荐剂量为 200 μg/m2，每日一次，静脉给药(包括静脉点滴)。

   紧急情况下，无法确认本药的给药及停药时间的指标中性粒细胞数时，可用白细胞数的半数来估算中性粒细胞数。

3. 骨髓增生异常综合征伴发的中性粒细胞减少症

   中性粒细胞计数低于 1，000/mm3的患者，给予本品 100 μg/m2，静脉滴注，每日一次。如中性粒细胞计数超过 5，000/mm3，应减少剂量或终止给药，并观察病情。

4. 再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症

   中性粒细胞计数低于 1，000/mm3的成人及儿童患者，本品剂量为 400 μg/m2，每日一次，皮下或静脉给药。

   如果中性粒细胞计数超过 5，000/mm3，应减少剂量或终止治疗，并观察病情。

5. 先天性、特发性中性粒细胞减少症

   中性粒细胞计数低于 1，000/mm3的成人及儿童患者，给予本品 50 μg/m2，每日一次，皮下注射。如果中性粒细胞计数超过 5，000/mm3，应减少剂量或终止治疗，并观察病情。

【禁忌】

以下患者禁用：

1. 对本药或其他粒细胞集落刺激因子过敏的患者。

2. 骨髓中幼稚细胞未充分减少的髓性白血病及外周血中存在骨髓幼稚细胞的髓性白血病患者。

【注意事项】

1. 慎用(下列患者慎用)

1. 既往有药物过敏史的患者。

2. 过敏体质者。

2. 重要注意事项：

1. 本药应由有经验的专科医生指导使用。

2. 本药限用于中性粒细胞减少症患者。

3. 本药应用过程中, 应定期进行血液检查防止中性粒细胞(白细胞)过度增加, 如发现过度增加, 应给予减量或停药等适当处置。

4. 虽然本品临床试验未发生过敏反应病例，但国外同类制剂曾发生少数过敏反应(发生率 < 1/4000)，可表现为皮疹、荨麻疹、颜面浮肿、呼吸困难、心动过速及低血压，多在使用本品 30 分钟内发生，应马上停用，经抗组织胺、皮质激素、支气管解痉剂和(或)肾上腺素等处理后症状能迅速消失。这些病例不用再次使用致敏药物。另外为预测过敏反应等，使用时应充分问诊、并建议预先用本药物做皮试。

5. 本品给药后可能会引起骨痛、腰痛等，此时可给予非麻醉性镇痛剂等适当处置。

6. 对癌症化疗引起的中性粒细胞减少症患者，在给予癌症化疗药物的前 24 小时内以及给药后的 24 小时内应避免使用本药。

7. 对于急性髓性白血病患者(化疗和骨髓移植时)应用本药前，建议对采集细胞进行体外实验，以确认本药是否促进白血病细胞增多。同时，应定期进行血液检查，发现幼稚细胞增多时应停药。

8. 骨髓增生异常综合征中，因为已知伴有幼稚细胞增多的类型有转化为髓性白血病的危险性，所以应用本药时，建议对采集细胞进行体外实验，以证实幼稚细胞集落无增多现象。

3. 应用时的注意事项：

1. 本品为单点式(易断)安瓿，建议用酒精棉球等消毒断点后取用。

2. 静脉点滴时，与 5% 葡萄糖溶液或生理盐水混合后注射。勿与其他药物混用。

3. 给药时：静脉内给药时，速度应尽量缓慢。

4. 其他注意事项：

1. 有报告指出，再生障碍性贫血及先天性中性粒细胞减少症患者，应用粒细胞集落刺激因子后，有转变为骨髓增生异常综合征或急性白血病的病例。

2. 有报告指出给再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征及先天性中性粒细胞减少症的患者应用粒细胞集落刺激因子后，有的病例发生了染色体异常。

3. 有报告指出粒细胞集落刺激因子在体外或体内实验中，对多种人膀胱癌及骨肉瘤细胞株具有促进增殖的倾向。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

不宜用于妊娠或可能怀孕的妇女(妊娠中的用药安全性尚未确定)。

【毒理研究】

1. 急性毒性:本品/在小鼠（皮下）的急性毒性试验结果表明，半数致死量（LD50）大于 3，000 μg/kg。

2. 亚急性毒性:文献报道，猴子静脉给药 4 和 13 周，无毒性反应剂量分`别是 10 和 1 μg/kg/日。每日给药 1，000 μg/kg（为给药前 15～28 倍），4 周后，出现大脑出血而死亡，这种现象可能为突发性白细胞增多所致。另外，在给药 13 周 100 μg/kg/日则无此现象。
   大鼠给药后 4 周（静脉和皮下）和 13 周（静脉）的无效应剂量为 1 μg/kg/日。在 10 g/kg/日或更大剂量时，出现后肢骨内膜骨吸收、再生、ALP 升高，脾重增加。在给药（静脉）4 周和 13 周研究中，这些变化随撤药而恢复。
   此外，发现给药 13 周后，骨髓原红细胞减少，脾增大，并且^随撤药而恢复。在未成熟和成熟大鼠之间药理作用或毒性方面无差异。

3. 慢性毒性:文献报道，大鼠（腹腔）和猴子（静脉）给药 52 周后无效剂量分别是 0.5 和 1 μg/kg/日。在给药 5 μg/kg/日或更大剂量的大鼠，后肢肿胀与骨吸收、骨组织新生同时出现。猴子给药 10 μg/kg/日或更大剂量的，肿胀增加，骨髓原红细胞减少。

4. 生殖毒性:文献报道，静脉给予孕前、孕早期及重要器官发育关键期的大鼠，对父体、生殖功能、胎鼠和幼鼠出生的无毒性反应剂量大于 500 μg/kg/日。在分娩前、后给药，对母体、生殖、幼鼠出生的无毒性反应剂量分别为 100 和 4 μg/kg/日或更大剂量，抑制新生鼠的生长。在兔重要器官发育关键期给药，对母体生殖完成和胎兔的无毒性反应剂量分别是 20 和 5 μg/kg/日。每天 80 μg/kg，母体出现伴随尿生殖出血而流产。20 μg/kg/日或更大剂量，活胎数减少。在上述研究中，未见致畸作用。

5. 抗原性:文献报道，当与免疫增强剂（FCA 或氢氧化铝凝胶）合用于豚鼠、兔和小鼠时，本品表现出抗原性，而在其单用时无抗原性。在应用兔异种大肠埃希菌蛋白的抗原性研究中，随 FCA 的应用，出现抗体滴度增强，而单用则无抗体滴度的增强作用。临床研究结果表明，无针对 rhG-CSF 反应的抗体产生，但涉及大肠杆菌异种蛋白的抗体滴度增强。

6. 过敏试验和皮肤刺激试验:本品豚鼠腹腔注射 125 μg/0.5 ml/日，隔日一次，共三次致敏后，分别于第一次给药后 14 天和 21 天静脉激发，均未观察到全身性过敏反应。
   新西兰家兔耳下连续多次皮下注射 4 倍临床剂量，结果表明本品皮下注射无刺激作用。

【药理作用】

本品为利用基/因重组技术生产的人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)。与天然产品相比，生物活性在体内、外基本一致。G-CSF 是调节骨髓中粒系造血的`主要细胞因子之一，选择性地作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，并可增加粒系中末分化细胞的功能。

【药代动力学】

据资料报道，健/康成年男性单次静脉或皮下注射本品 1.0 μg/kg，其药代动力学参数如下：静脉给药者的半衰期为 1.40 小时，AUC 为 21.6ngng·hr/ml，皮下注射者的半衰期`为 2.15 小时，AUC 为 11.7 ng·hr/ml，生物利用度为 0.54。连续 6 天静点或皮下注射本药后，开始给药日与第 6 日的血浆中药物浓度无显著性差异，无蓄积现象。 给健康成年男性静点本药 3.0 μg/kg 或皮下注射 1.0 μg/kg 后，测定 24 小时尿中的药物浓度，结果均在测定界限以下。

【是否OTC】

否

【核准日期】

2008-12-08

【修改日期】

2020-11-24