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佚名 2022年09月09日
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磷酸芦可替尼片

 磷酸芦可替尼片

 捷恪卫® Jakavi®

 Ruxolitinib Phosphate Tablets

 Lin Suan Lu Ke Ti Ni Pian

警示语:

重要提示:在开处方之前,请查阅完整的处方信息。

成份:

本品活性成份为磷酸芦可替尼。
化学名称:(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈磷酸盐
化学结构式:01.png
分子式:C17H18N6·H3PO4
分子量:404.36
本品辅料包括乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁

所属类别:

化药及生物制品 >> 治疗骨髓增殖性疾病的药物

化药及生物制品 >> 治疗肿瘤的药物 >> 小分子靶向治疗药物

作用类别:

强效JAK1/2抑制剂

适应症:

用于中危或高危的原发性骨髓纤维化(PMF)(亦称为慢性特发性骨髓纤维化)、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化(PPV-MF)或原发性血小板增多症激发的骨髓纤维化(PET-MF)的成年患者,治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。

规格:

(1) 5mg;(2) 15mg;(3) 20mg(以芦可替尼计)

用法用量:

只有具备抗肿瘤药物应用经验的医生,方可使用本品治疗。
在开始本品治疗之前,必须进行全血细胞计数,包括白细胞分类计数。
初次使用本品时应每周监测一次全血细胞计数,包括白细胞血小板红细胞分类计数,4周后可每2至4周监测一次全血细胞计数,直到本品剂量达到稳定,然后可以根据临床需要进行监测(参见[注意事项])。
给药剂量
起始剂量
对于血小板计数在100,000//mm3和200,000/mm3之间的患者,本品推荐起始剂量为每日两次,每次15mg。对于血小板计数>200,000/mm3的患者,则推荐起始剂量为每日两次,每次20mg。对于血小板计数在50,000/mm3和<100,000/mm3之间的患者,推荐最大起始剂量为每日两次,每次5mg。目前有关5mg每日两次的研究数据有限,对于5mg每日两次剂量长期维持给药的疗效尚不确定,以此剂量长期使用应当仅限于判断获益超过潜在风险的患者并谨慎调整药物剂量。
剂量调整
针对开始治疗时血小板计数不低于100×109/L的骨髓纤维化患者的血液学毒性的剂量调整指南
治疗中断和重新给药
当血小板计数低于50×109/L或中性粒细胞绝对计数(ANC)低于0.5×109/L时,中断治疗。当血小板计数恢复至50×109/L以上且ANC恢复至0.75×109/L以上时,可重新给药。表1说明了中断之后重新开始本品治疗时可以给予的最大允许剂量。
表1:骨髓纤维化:开始治疗时血小板计数不低于100×109/L的患者经因血小板减少中断之后重新开始本品治疗的最大起始剂量
01.png
在因ANC低于0.5×109/L中断治疗之后,当ANC恢复至0.75×109/L以上时,从比治疗中断的前一周给药最大剂量低5mg每日2次的剂量、或从5mg每日1次的剂量开始重新给药,以剂量高者为准。

减量
出现血小板计数降低时应当考虑按表2中所述进行减量,其目的在于避免因为血小板减少而中断治疗。

表2:骨髓纤维化:开始治疗时血小板计数不低于100×109/L的患者血小板减少时的给药推荐
01.png
针对开始治疗时血小板计数不低于100×109/L的骨髓纤维化患者疗效不足时的剂量调整
如果疗效不足并且血小板和中性粒细胞计数都不低,可以以5mg每日2次的增量逐渐将剂量增加,直至最大剂量25mg每日2次。在治疗最初4周之内不应增加剂量,增加频率不得高于每2周1次。对满足下列所有条件的患者可以考虑增加剂量:
a.与治疗前基线相比未能达到触诊的脾脏长度缩小50%或经计算机断层扫描(CT)或核磁共振成像(MRI)测量的脾脏体积缩小35%;
b.第4周时血小板计数超过125×109/L并且血小板计数从未低于100×109/L;
c.ANC水平超过0.75×109/L。
由于临床数据有限,采用5mg每日2次的剂量进行长期维持治疗并没有显示效果,并且以此剂量长期使用应当仅限于获益超过潜在风险的患者。如果治疗6个月后没有出现脾脏缩小或症状改善,则终止本品治疗。
针对开始治疗时血小板计数为50×109/L至<100×109/L的骨髓纤维化患者的血液学毒性的剂量调整
治疗中断和重新给药

当血小板计数低于25×109/L或ANC低于0.5×109/L时,中断治疗。
当血小板计数恢复至35×109/L以上或ANC恢复至0.75×109/L以上时,可重新给药。从比血小板计数低于25×109/L或者ANC低于0.5×109/L导致中断药的前一周给药最大剂量低5mg每日2次的剂量、或从5mg每日1次的剂量开始重新给药,以剂量高者为准。
减量
当血小板计数低于35×109/L时,按表3所述减少芦可替尼的剂量

表3:骨髓纤维化:针对开始治疗时血小板计数为50×109/L至<100×109/L的患者的血小板减少的剂量调整
01.jpg
针对起始血小板计数为50×109/L至<100×109/L的骨髓纤维化患者疗效不足的剂量调整
在治疗最初4周之内不得增加剂量,剂量增加频率不得高于每2周1次
如果出现了骨髓纤维化患者的疗效不足,若满足以下所有条件,则可以以5mg每日1次的增量将剂量逐渐增加,直至最大剂量10mg每日2次:
a)血小板计数仍维持在不低于40×109/L,且
b)在之前的4周内,血小板计数下降不超过20%
c)ANC大于1×109/L,且
d)在之前的4周内,未因不良事件或血液学毒性导致减量或中断治疗。
超过6个月的持续治疗应限制在获益大于潜在风险的患者上。如果治疗6个月后没有出现脾脏缩小或症状改善,则终止本品治疗。
针对出血的剂量调整
若出血,则需中断治疗,无论目前的血小板计数如何。一旦出血事件缓解,如果导致出血的原因已被控制,可考虑以原剂量重新开始治疗。若出血事件缓解,但导致出血的原因仍存在,可考虑以略低的剂量重新开始本品治疗。
治疗中止
只要患者的获益仍然超过对其带来的风险,则可继续治疗。但是,如果自开始治疗至6个月后,脾脏体积没有缩小且症状没有改善,应该中止治疗。
对于已经出现一定程度临床改善的患者,如果出现脾脏与基线体积相比增大了40%(大致相当于脾脏体积增加25%),并且与疾病相关症状不再有实质性改善,建议应中止治疗。
与强效CYP3A4抑制剂或者氟康唑合并给药时的剂量调整
当本品与强效CYP3A4抑制剂或者CYP2C9和CYP3A4酶双重抑制剂(例如氟康唑)合并使用时,本品每日总剂量应当减少约50%,每天给药两次或在无法达到每日两次给药时将给药频率减少为对应的每日一次剂量(参见[药物相互作用)。

当本品与强效CYP3A4抑制剂或者CYP2C9和CYP3A4酶双重抑制剂合并使用时,建议增加血液学参数(例如每周两次)以及与本品相关药物不良反应的临床症状和体征的监测频率。
特殊人群
肾损伤患者
对轻度或者中度肾损伤患,无需额外调整剂量。
如果患者存在重度肾损伤(肌酐清除率小于30ml/min),应该根据血小板计数,将推荐起始剂量减少大约50%,每天给药两次。在本品治疗期间,应从安全性和疗效方面对患者进行密切监测。
有关患有终末期肾病(ESRD)、正在接受血液透析的患者,如何判断最佳给药方案方面的数据有限。基于此人群中的现有数据的药代动力学/药效动力学模拟表明,对于正在接受伴血液透析的ESRD的患者,起始剂量是单次给药15mg-20mg,仅在血液透析当天完成后给药。如果患者的血小板计数在100,000/mm3和200,000/mm3之间,则单次给药剂量为15mg,如果患者的血小板计数>200,000/mm3,则推荐单次给药剂量为20mg或每隔12小时给10mg(共给药2次)。后续给药(单次给药或每隔12小时给药10mg、共给药2次)是在每次透析周期内血液透析当天给药,每天一次。推荐剂量的根据是数据模拟,对于ESRD患者,应在密切监测个体患者的安全性和疗效之后才能进行任何剂量调整。对于腹膜透析或者连续静脉-静脉血液透析患者,尚缺乏给药方案相关数据(参见【药代动力学】)。
肝损伤患者
如果患者存在轻、中或重度的肝功能损伤(对应Child-Pugh分级A、B和C级),应该根据血小板计数推荐的起始剂量将减少大约50%,每天给药两次。应该根据安全性和疗效的密切监测结果,对后续给药剂量进行调整。诊断存在肝损伤的患者在接受本品治疗期间,应该进行全血细胞计数监测,包括白细胞分类和计数,在开始使用本品治疗后前6周内至少每一至两周监测一次,如果之后患者的肝功能和血细胞计数达到稳定,则此后的监测可以根据临床情况而定。为了降低血细胞减少症的发生风险,可以调整本品的给药剂量。

给药方法
本品为口服给药,可与食物同服或不与食物同服。
若漏服某次药物,患者不应补服该次药物,而是应该按照原定给药方案,按时服用下次药物。

不良反应:

安全性特征总结
由于临床试验的实施条件差异很大,因此一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中观察到的发生率直接比较,也可能无法反映临床实践中的发生率。
骨髓纤维化
在骨髓纤维化患者进行两项关键研究COMFORT-I和COMFORT-II中,301名患者接受了芦可替尼治疗,中位暴露时间为10.8个月(范围为0.3至23.5个月)。大部分患者(68.4%)至少治疗了9个月。在301名患者中,111名(36.9%)基线时血小板计数在100,000/mm3和200,000/mm3之间,190名(63.1%)基线时血小板计数>200,000/mm3
在这些临床研究中,11.3%的患者因不良事件而停药(不考虑不良事件与研究药物的因果关系)。
最常报告的药物不良反应是血小板减少和贫血。血液系统的不良反应(任何CTCAE分级:通用不良事件术语标准)包括贫血(82.4%)、血小板减少(69.8%)和中性粒细胞减少(16.6%)。贫血、血小板减少和中性粒细胞减少具有剂量相关性。
三种最常见的非血液系统不良反应是挫伤(21.6%)、头晕(15.3%)和头痛(14.0%)。三种最常见的非血液学实验室检查异常是丙氨酸转氨酶升高(27.2%)、天门冬氨酸转氨酶升高(18.6%)和高胆固醇血症(16.9%)。
两项评估457例使用芦可替尼治疗骨髓纤维化患者的关键性III期研究的长期安全性数据,包括最初被随机分配至接受芦可替尼治疗患者的数据(n=301;暴露0.3-68.1个月,中位暴露时间为33.4个月)和与对照治疗交叉后接受芦可替尼治疗的患者(n=156;暴露0.5-59.8个月,中位暴露时间为25.0个月):不良事件的累计频率随着随访时间的增加而呈比例增加。根据这些更新的数据,在接受芦可替尼治疗的患者中,有27.4%因不良事件而停药。
其它适应症
在两项开放性、随机、对照的III期研究RESPONSE研究和IIIb期研究RESPONSE2研究的184名其它适应症患者中对本品的安全性进行了评估。下文列举的药物不良反应反映了随机研究阶段(RESPONSE研究至第32周,RESPONSE2研究至第28周),在该阶段中患者对芦可替尼治疗或现有最佳治疗的暴露量相当。本品在随机研究阶段的中位暴露时间为7.85个月(范围从0.03至7.85个月)。
有2.2%的患者因不良事件而停药(不考虑不良事件与研究治疗的因果关系)。
血液学不良反应(任何CTCAE分级)包括贫血(40.8%)和血小板减少(16.8%)。
分别有1.1%和3.3%的患者出现3/4级贫血或血小板减少。
三种最常见的非血液学不良反应是头晕(9.2%)、便秘(8.7%)和高血压(6.5%)。
三种最常见的被定义为不良反应的非血液学实验室异常(任何CTCAE分级)为门冬氨酸转氨酶升高(26.1%),丙氨酸转氨酶升高(22.3%)和高胆固醇血症(20.7%)。除了一起3级丙氨酸转氨酶升高事件以外,均为1-2级。
使用2项III期研究中367名接受芦可替尼治疗的其它适应症患者的数据进行了长期安全性评价,包括最初被随机分配至接受芦可替尼治疗患者的数据(n=184;暴露:0.03-43.5个月,中位暴露时间为18.9个月)和与对照治疗交叉后接受芦可替尼治疗的患者(n=149;暴露:0.2-33.5个月,中位暴露时间为12.0个月)。随着暴露时间的延长,AE的累计频率升高,但未出现新的安全性问题。按照暴露量调整后,AE的发生率与随机研究的初始阶段基本相似。

来自临床研究的药物不良反应列表总结
按照MedDRA系统器官分类,对来自临床研究的药物不良反应进行列表(表4)。在每个系统器官类别中,药物不良反应按发生频率排列,最常见者位列第一。另外,根据以下惯例对每个药物不良反应的频率进行分类:十分常见(≥1/10);常见(≥1/100到<1/10);偶见(≥1/1,000到<1/100);罕见(≥1/10,000到<1/1,000);十分罕见(<1/10,000)。
临床研究项目中,药物不良反应的严重程度是依据国立癌症研究所(NCI)的不良事件通用术语标准(CTCAE)3.0版,根据定义,1级=轻度,2级=中度,3级=重度,4级=危及生命或致残.
表4在III期研究(COMFORT-I、COMFORT-II、RESPONSE、RESPONSE2)中报告的药物不良反应的频率分类1
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在停药后,MF患者可能会发生骨髓纤维化症状重现,如乏力、骨痛、发热、瘙痒、盗汗、症状性脾肿大和体重减轻。在MF临床研究中,在停药后7天内,骨髓纤维化总症状评分逐渐回复至基线水平。
部分不良药物反应的描述
贫血
在MF的III期临床研究中,出现首例CTCAE2级或更高级别贫血的中位时间大约为1.5个月。1名患者(0.3%)因为贫血停止了治疗。
在接受本品治疗的患者中,血红蛋白平均值大约在治疗8-12周之后降至最低,大约比基线下降15-20g/L,之后逐渐恢复达到新的稳定状态,大约比基线低10g/L。在治疗过程中进行了输血和未进行输血的患者中均观察到这一现象。
在安慰剂对照的随机研究(COMFORT-I)中,接受本品治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中分别有59.4%和37.1%在随机治疗过程中输注了红细胞悬液。在COMFORT-II研究中,输注浓缩红细胞的发生率在本品治疗组和现有最佳治疗组(BAT)中分别为51.4%和38.4%。在RESPONSE和RESPONSE-2研究中的随机阶段,其它适应症患者的贫血发生率低于MF患者(82.4%)。在其它适应症人群中,CTCAE3级和4级事件的发生率为1.1%,而MF患者为42.5%。
血小板减少
在III期MF临床研究中出现3级或4级血小板减少的患者中,发生事件的中位时间大约为8周。血小板减少在减少剂量或中断治疗后通常可逆。血小板恢复至超过50*109/L水平的中位时间为14天。在随机阶段,接受本品治疗的患者和接受对照治疗的患者中分别有4.5%和5.8%输注了血小板。接受本品治疗的患者和接受对照治疗的患者中分别有0.7%和0.9%因为血小板减少终止治疗。开始本品治疗之前血小板计数为100,000/mm3至200,000/mm3的患者与血小板计数超过200,000/mm3的患者相比,出现3级或4级血小板减少的发生频率更高(64.2%对35.4%)。
在RESPONSE和RESPONSE-2研究中的随机阶段,其它适应症患者(16.8%)的血小板减少发生率低于MF患者(69.8%)。其它适应症患者(5.5%)出现重度(即CTCAE3级和4级)血小板减少的频率低于MF患者(11.6%)。
中性粒细胞减少
在III期MF临床研究中,出现3级或4级中性粒细胞减少的患者,发生事件的中位时间为12周。根据报告,在研究的随机阶段,由于中性粒细胞减少暂停给药或减少剂量的患者占1.3%,由于中性粒细胞减少而终止治疗的患者占0.3%。
RESPONSE和RESPONSE-2研究中的随机阶段,其它适应症患者中有3名患者(1.6%)出现中性粒细胞减少,其中一名患者出现了CTCAE4级中性粒细胞减少。
尿路感染
在III期MF临床研究中,有1.0%的患者报告3级或4级尿路感染。有1.0%的患者报告尿路败血症,1名患者报告肾脏感染。在RESPONSE和RESPONSE-2研究中的随机阶段,在其它适应症患者中观察到一起(0.5%)3-4级尿路感染事件。
带状疱疹
其它适应症患者(4.3%)中带状孢疹的发生率与MF患者(4.0%)相似。其它适应症患者中有一起3级带状孢疹后神经痛。
出血
在MF的III期关键性研究中,报告的出血事件(包括颅内出血和胃肠道出血、挫伤及其他出血事件),在暴露于芦可替尼的患者中有32.6%,在暴露于对照治疗(安慰剂或者现有最佳治疗)的患者中有23.2%。接受本品治疗或者对照治疗患者发生3-4级事件的频率相似(4.7%与3.1%)。在治疗期间,发生出血事件的大多数患者报告了挫伤(65.3%)。与对照治疗的患者比较,挫伤事件在使用本品治疗的患者中更为常见(21.6%对比11.6%)。在暴露于本品的患者中,报告颅内出血者有1%,在暴露于对照治疗的患者中有0.9%。在暴露于本品的患者中,有5.0%患者报告胃肠道出血,在暴露于对照治疗的患者中,报告胃肠道出血者有3.1%。13.3%的本品治疗患者和10.3%的对照治疗患者报告了其它出血事件(所包括的事件例如鼻出血、手术后出血和血尿)。
在其它适应症患者中,在关键研究的随机阶段,分别有20%的本品治疗组患者和15.3%的现有最佳治疗组患者报告了出血事件(包括颅内出血和胃肠道出血、挫伤及其他出血事件)。本品治疗组患者和现有最佳治疗组患者报告的挫伤事件频率相类似(10.9%对8.1%)。本品治疗组患者未报告颅内出血或胃肠道出血事件。1名本品治疗组患者出现了3级出血事件(手术后出血);未报告4级出血事件。分别有11.8%的本品治疗组患者和6.3%的现有最佳治疗组患者报告了其他出血事件(所包括事件例如鼻出血、手术后出血、牙龈出血)。
感染
在MF的III期关键性研究中,1.0%的患者报告了3级或者4级尿路感染,4.3%的患者报告了带状疱疹,1.0%的患者报告了结核。在III期临床研究中,3%的患者报告了败血症。芦可替尼治疗患者的扩展随访未显示败血症的发生率随时间延长有上升的趋势。
在关键研究的随机阶段,在其它适应症患者中,报告了1起(0.9%)CTCAE3级尿路感染事件,但未报告4级尿路感染事件。其它适应症患者的带状疱疹发生率略高于MF患者(6.4%对4.0%)。在其它适应症患者中,报告了1起CTCAE3级疱疹后神经痛事件。
收缩压升高
在MF的III期关键性临床研究中,有31.5%患者在至少1次访视时记录到收缩压比基线升高了20mmHg或更多,而在对照治疗患者中为19.5%。在COMFORT-I(MF患者)中,本品治疗组中收缩压相对于基线平均升高了0-2mmHg,安慰剂组则降低了2-5mmHg。在COMFORT-II中,芦可替尼治疗组和对照治疗组MF患者的收缩压平均值之间没有差异。
在其它适应症患者中,在关键研究的随机阶段,本品治疗组患者的平均收缩压升高了0.65mmHg,对比现有最佳治疗组患者的平均收缩压降低了2mmHg。

禁忌:

1.对活性成份或任何辅药过敏。
2.妊娠和哺乳。

注意事项:

血小板减少,贫血和中性粒细胞减少
本品的治疗可能造成血液系统不良反应,包括血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。开始本品治疗之前必须进行全血细胞计数检查(监测频率参见【用法用量】)。
已观察到开始治疗时血小板计数偏低(<200,000/mm3)的患者在治疗过程中更容易出现血小板减少。血小板减少一般是可逆的,通过减少剂量或暂时停止本品治疗可以控制。可根据临床指征进行血小板输注(参见【用法用量】和【不良反应】)。
出现了贫血的患者可能需要输血。对出现了贫血的患者也可能需要考虑调整剂量或中断给药。
中性粒细胞减少(中性粒细胞绝对值(ANC)<500/mm3)一般是可逆的,通常可以通过减少剂量或暂时停止本品治疗进行控制。(参见【用法用量】和【不良反应】)。
应当根据临床指征监测全血细胞计数,并根据需要调整剂量。(参见【用法用量】和【不良反应】)。

感染
在本品治疗患者中发生过严重细菌、分支杆菌、真菌、病毒和其他机会性感染。应该评价患者发生严重感染的风险。医生应该对接受本品治疗的患者进行密切观察,注意是否存在感染的症状和体征,并尽快开始适当治疗(参见【不良反应】)。只有在活动性严重感染的问题解决后,方可开始本品治疗。
已有关于接受本品治疗骨髓纤维化的患者发生结核病的报告。在开始治疗前,应根据国内的推荐,对患者是否发生活动性和非活动性(“潜伏性”)结核病进行评价。
在接受本品的慢性HBV感染的患者中报告过乙型肝炎病毒载量(HBV-DNA滴度)升高,伴随或不伴随相关丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高。本品对慢性HBV感染的患者病毒复制的影响未知。应按照临床指导原则对慢性HBV感染患者进行治疗和监测。

带状疱疹
医生应该教育患者识别带状疱疹的早期症状和体征,并建议尽早寻求治疗。
进行性多灶性脑白质病
已有关于接受本品治疗骨髓纤维化的患者发生进行性多灶性脑白质病(PML)的报告。医生应警惕提示PML的神经精神症状。如果疑似发生PML,必须暂停给药直至PML被排除。
非黑色素瘤皮肤癌
已有关于接受芦可替尼治疗骨髓纤维化的患者发生非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)的报告,包括基底细胞、鳞状细胞和Merkel细胞癌。这些患者大部分曾长期接受了羟基脲治疗,并有既往NMSC或皮肤癌前病变史。与芦可替尼的因果关系尚未确立。建议有皮肤癌风险的患者定期接受皮肤检查。
血脂异常/升高
本品治疗与脂质参数升高相关,其中脂质参数包括总胆固醇、高密度脂蛋白(hdl)胆固醇、低密度脂蛋白(ldl)胆固醇和甘油三酯。建议按照临床指南进行血脂监测和血脂异常治疗。

特殊人群
肾损伤患者
在肾功能重度损伤的患者中,应当降低本品的起始剂量。对于进行血液透析的终末期肾病患者,应当根据血小板计数决定起始剂量。之后仅在血液透析当日在透析之后给药,单次给予20mg或分两次间隔12小时给予10mg。此外,密切监测药品的安全性和疗效,进行后续剂量调整(参见【用法用量】)。
肝损伤患者
在肝功能损伤的患者中,应当降低本品的起始剂量。应该根据药品的安全性和疗效,进行后续剂量调整(参见【用法用量】)。
药物相互作用
当本品与强效CYP3A4抑制剂合并给药时,本品的每次给药剂量应当减少大约50%(监测频率参见章节参见【用法用量】)。
停药反应
中断或终止本品治疗后,骨髓纤维化的症状可能在大约一周后再次出现。在报道的个别病例中,在终止本品给药后出现了更为严重的事件,尤其是一些出现急性并发症的患者。尚缺乏证据证明这些事件与本品停药有关。若非必须紧急终止治疗,则可以考虑逐步减少本品的用药剂量,不过逐渐减量的用法尚未得到证实。

孕妇及哺乳期妇女用药:

孕妇
尚没有在妊娠女性中使用本品的数据。
动物研究表明,芦可替尼有胚胎和胎儿毒性。在大鼠或者兔子中没有观察到致畸性。然而,暴露边界低于临床最大给药剂量,结果与人类的相关性有限(参见【药理毒理】)。对于人体的潜在风险未知。出于谨慎考虑,禁忌在妊娠期间使用磷酸芦可替尼(参见【禁忌】)。在使用本品治疗期间,育龄女性应该采取有效的避孕手段。如果在使用本品治疗期间发生妊娠,必须对个体进行风险/获益评估,并充分告知有关药物对胎儿的潜在风险(参见【药理毒理】)。
哺乳期妇女
正在哺乳女性不得使用本品(参见【禁忌】),因此当治疗开始时,应该停止母乳喂养。尚不清楚芦可替尼和/或其代谢物是否会分泌到人乳中。不能排除药物对母乳喂养儿童的风险。在动物中进行的药效学/毒理学数据显示,芦可替尼及其代谢物可以分泌到乳汁中(参见【药理毒理】)。
生育力
尚没有芦可替尼对人类生育力影响的相关数据。在动物研究中,没有观察到对生育力有影响。

儿童用药:

本品在18岁年龄以下儿童中使用的安全性和疗效尚未明确。

老年用药:

对于老年患者(≥65岁)无需额外调整剂量。

药物相互作用:

仅在成人中进行了相互作用研究。
芦可替尼由CYP3A4和CYP2C9分解代谢清除。因此,对这些酶有抑制作用的药物,可能导致芦可替尼暴露增加。
因相互作用而导致本品减量
CYP3A4抑制剂
强效CYP3A4抑制剂(包括但不限于波普瑞韦,克拉霉素,印地那韦,伊曲康唑,酮康唑,洛匹那韦/利托那韦,利托那韦,咪拉地尔,萘法唑酮,那非那韦,泊沙康唑,沙喹那韦,替拉瑞韦,泰利霉素,伏立康唑)
在健康的受试者中,与本品单独给药相比,本品(10mg单次给药)与强效CYP3A4抑制剂酮康唑合并给药后,芦可替尼的Cmax和AUC分别增加33%和91%。
当与酮康唑合并给药时,半衰期从3.7小时延长至6.0小时。
当本品与强效CYP3A4抑制剂合并给药时,本品的每日总剂量应该减少大约50%,每天给药两次或在无法达到每日两次给药时将给药频率减少为对应的每日一次剂量。应密切监测患者(例如每周两次)是否存在血细胞减少,并根据安全性和疗效进行剂量调整(参见【用法用量】)。
CYP2C9和CYP3A4双重抑制剂
当使用CYP2C9和CYP3A4酶双重抑制剂(例如氟康唑)时,根据计算机模拟结果,应该考虑将药物剂量减少50%。避免本品与每日超过200 mg剂量的氟康唑合用。 ?慎与CYP3A4抑制剂或CYP2C9和CYP3A4酶的双重中度抑制剂合并给药。当与强效CYP3A4抑制剂或CYP2C9和CYP3A4酶的双重中度抑制剂合并给药时,建议减少剂量。避免氟康唑每日剂量> 200 mg。
酶诱导剂
CYP3A4诱导剂(包括但不限于阿伐麦布,酰胺咪嗪。苯巴比妥,苯妥英,利福布丁,利福平,圣约翰草(贯叶连翘))
应该密切监测患者,并且根据安全性和疗效进行剂量调整(参见【用法用量】)。
在健康的受试者中,在应用强效CYP3A4诱导剂利福平(每日剂量600mg,用药10天)后,接受本品(50mg单次给药)给药时,芦可替尼的AUC比本品单独给药时的结果低70%。本品活性代谢产物的暴露不变。总体上,芦可替尼药效学活性相似,提示CYP3A4诱导对药效学产生的影响很小。然而,这可能与本品高剂量导致药效学效应接近Emax有关。对于个体化患者而言,当开始使用强效酶诱导剂治疗时,可能需要增加本品剂量。
其他可能对本品产生影响的相互作用
轻度或者中度CYP3A4抑制剂(包括但不限于环丙沙星,红霉素,安泼那韦,阿扎那韦,地尔硫卓,西咪替丁)

在健康受试者中,与本品单独给药相比,本品(10mg单次给药)与红霉素500 mg合并使用,每天两次,连续给药四天后,芦可替尼的Cmax和AUC分别升高8%和27%。
当本品与轻度或者中度CYP3A4抑制剂(例如红霉素)合并给药时,不建议调整剂量。然而,当开始使用中度CYP3A4抑制剂治疗时,应该密切监测患者是否存在血细胞减少。
经P-糖蛋白(P-gp)或其它转运蛋白转运的物质
在肠道中,芦可替尼可能抑制P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白质(BCRP)。这可能导致这些转运蛋白底物的系统暴露增加,甲磺酸达比加群酯,环孢素,罗苏伐他汀和潜在地高辛。建议对受影响的物质进行治疗药物监测(TDM)或者临床监测。
如果两种药物给药的时间间隔尽可能长,可能可以减小对肠道内的P-gp和BCRP潜在抑制作用。
造血生长因子
尚没有进行造血生长因子和本品合并给药的研究。尚不清楚本品对酪氨酸相关激酶(JAK)的抑制作用是否会降低造血生长因子的疗效,或者造血生长因子
是否会影响本品的疗效(参见【注意事项】)。
降细胞治疗
尚没有进行降细胞治疗和本品合并给药的研究。尚不清楚这种合并给药的安全性和疗效(参见【注意事项】)。
其他
在健康受试者中进行的一项研究表明,芦可替尼没有抑制口服CYP3A4底物咪达唑仑的代谢。因此,合用本品预期并不能增加CYP3A4底物的暴露。在健康受试者中进行的另一项研究表明,本品不影响含炔雌醇和左炔诺孕酮的口服避孕药的药代动力学。因此,该组合的避孕效果预期不会受到芦可替尼联合用药的影响。

药物过量:

对于本品用药过量,没有已知的特异性解毒剂。如果单次给药的剂量在200mg以内,其短期耐受性在可接受范围。如果重复给药的剂量超过推荐剂量,则可能增加骨髓抑制风险,包括白细胞减少症、贫血和血小板减少症。应该给予适当的支持治疗。
血液透析预期不会提高本品的清除率。

临床试验:

在骨髓纤维化患者(原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症继发骨髓纤维化或者原发性血小板增多症继发骨髓纤维化)中进行了两项3期随机研究(研究1和研究2)。在两项研究中,患者均有脾肿大,触诊脾肿大肋缘下至少5厘米,并且根据国际工作组(IWG)共识标准,疾病风险等级为中危2(2个预后因素)或高危(3个或3个以上预后因素)。
根据血小板计数决定本品的起始剂量。血小板计数在100×109/L和200×109/L间的患者,本品的起始剂量为15mg每日2次,血小板计数>200×109/L的患者的本品起始剂量为20mg每日2次。之后,根据耐受性和疗效进行个体化剂量调整,血小板计数在100至≤125×109/L间的患者最大剂量为20mg每日2次,血小板计数在75至≤100×109/L间的患者最大剂量为10mg每日2次,血小板计数在50至≤75×109/L间的患者最大剂量为5mg每日2次。
研究1
研究1是一项在309名现有治疗难以控制或者不适合采用现有治疗的患者中进行的双盲、随机、安慰剂对照研究。患者中位年龄为68岁(范围40至91岁),其中61%患者大于65岁,54%为男性,89%为高加索人。50%的患者有原发性骨髓纤维化,31%有真性红细胞增多症继发骨髓纤维化,18%有原发性血小板增多症继发骨髓纤维化。21%的患者在纳入研究8周内输注了红细胞悬液。中位血红蛋白计数为10.5g/dL,中位血小板计数为251×109/L。患者触诊脾脏肋缘下长度的中位数为16cm,81%的患者脾脏肋缘下长度为10cm以上。经核磁共振影
像(MRI)或计算机化断层扫描(CT)测量患者的脾脏中位体积为2595cm3(范围478cm3至8881cm3)。(正常上限约为300cm3)。
患者接受了本品或匹配安慰剂的治疗。主要疗效终点为在24周时经MRI或CT测量脾体积较基线缩小≥35%的患者所占比例。
次要终点包括:脾体积缩小≥35%的持续时间和根据改良继发骨髓纤维化症状评估表(MFSAF)v2.0测量总症状评分从基线至24周降低50%以上的患者所占比例。
研究2
研究2是一项在219名患者中进行的开放性、随机研究。按2:1的比例将患者随机分配至接受本品治疗或现有最佳治疗。现有最佳治疗由研究者根据每名患者各自情况选择。在现有最佳治疗组中,47%的患者接受羟基脲治疗,16%的患者接受糖皮质激素。患者中位年龄为66岁(范围35至85岁),其中52%患者大于65岁,57%为男性,81%为高加索人。53%的患者有原发性骨髓纤维化,31%有真性红细胞增多症继发骨髓纤维化,16%有原发性血小板增多症继发骨髓纤维化。21%的患者在纳入研究前的8周内输注了红细胞悬液。中位血红蛋白计数为10.4g/dL,中位血小板计数为236×109/L。患者触诊脾脏肋缘下长度的中位数为15cm,70%的患者脾脏肋缘下长度为10cm以上。经MRI或CT测量患者的脾脏中位体积为2381cm3(范围451cm3至7765cm3)。
主要疗效终点为在48周时经MRI或CT测量脾脏体积较基线缩小≥35%的患者所占比例。研究2的次要终点之一是在24周时经MRI或CT测量脾脏体积较基线缩小≥35%的患者所占比例。
研究1和2的疗效结果
下文的表5展示了研究1和2中主要终点的疗效分析。在这两项研究中,与研究1的安慰剂组和研究2的现有最佳治疗组相比,本品治疗组脾脏体积较基线缩小达到35%或以上的患者所占比例显著更高。在本品治疗组中,触诊脾脏长度减少达到50%或以上的患者比例也与之相似。
表5:在研究1的第24周和研究2的第48周时,脾脏体积相对基线的缩小≥35%的骨髓纤维化患者百分比(ITT)
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图1显示了24周时每名患者脾脏体积较基线的改变百分数(本品:N=139,安慰剂:N=106)或24周前末次评估时没有完成24周随机治疗的患者脾脏体积较基线的改变百分数(本品:N=16,安慰剂:N=47)。1名基线时脾脏体积缺失的患者(安慰剂组)没有包括在内。
图1:对每例患者在24周或最末观察时脾体积较基线的变化百分率(研究1)
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在研究1中,骨髓纤维化症状为次要终点,采用改良继发骨髓纤维化症状评估表(MFSAF)v2.0日记进行测量。改良的MFSAF是一种捕获骨髓纤维化核心症状(腹部不适、左肋下疼痛、盗汗、瘙痒、骨/肌肉痛和早饱)的日记。症状评分范围从0至10,其中0代表“无”症状,10代表“可以想象的最坏”症状。这些评分相加构成每天总评分,最高分为60。
表6显示了研究1中从基线至24周总症状评分的评估,包括至少减低50%(即症状改善)的患者所占比例。基线时,本品治疗组的平均总症状评分为18.0分,安慰剂组为16.5分。本品治疗组中总症状评分减低50%或以上患者所占比例高于安慰剂组,出现应答的中位时间不到4周。

表6:骨髓纤维化患者的总症状评分改善
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图2显示了24周时(本品:N=129,安慰剂:N=103)或对未完成24周随机治疗患者在24周之前末次随机治疗评估时(本品:N=16,安慰剂:N=42)每名患者的总症状评分较基线时的变化百分数。结果排除了基线时总症状评分为0的5例患者、8例基线结果丢失的患者和6例基线后数据不充分的患者。
图2:在24周时或末次观察时每例患者总症状评分较基线的变化百分率(研究1)
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总症状评分恶化在150%处被截断。

图3显示了构成总症状评分各项症状均至少有50%改善的患者所占比例,结果显示所有6项症状共同造成本品治疗组中总症状评分应答率更高。
图3:24周时个体症状评分下降达50%或更大的患者所占比例
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总生存期是研究1和研究2的次要终点。在这两项研究中,对照组患者均有资格进行交叉治疗,从研究开始到进行交叉的中位时间为9个月(研究1)和17个月(研究2)。
图4和图5显示了在所有剩余研究患者完成144周研究后所进行的前瞻性计划分析的总生存期Kaplan-Meier曲线。
图4:总生存期-根据治疗组划分的Kaplan-Meier曲线(研究1)
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图5:总生存期-根据治疗组划分的Kaplan-Meier曲线(研究2)
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CINC424A2202的研究结果
亚洲人群II期临床研究CINC424A2202,是一项多国家、单臂、开放性II期研究CINC424A2202评估了应用芦可替尼治疗MF的情况,该研究在中国、日本、韩国和台湾进行,共纳入了120名PMF、PPV-MF和PET-MF患者接受芦可替尼治疗观察,在中国共纳入了63名患者。该试验设计的主要研究终点为治疗24周时脾脏体积缩小≥35%的患者比例,同时设计了评估安全性和耐受性、症状改善、疗效持续时间的次要终点。该试验设计的主要入选标准包括:18岁或以上男性/女性,MF诊断(PMF、PPV-MF或PET-MF),属于IWG-MRT的高危组或中危-2组,肋缘下触诊脾脏长度≥5cm,未经JAK抑制剂治疗,外周循环原始细胞计数<10%。
研究达到了主要终点,有31.7%的患者第24周脾脏体积较基线缩小≥35%,有38.3%的患者在研究中某一时间点出现过脾脏体积较基线缩小≥35%,观察到的首次出现脾脏体积缩小≥35%的中位时间为12.43周,与第一次MRI评估时间一致。大多数患者(95%)在研究中某一时间出现过脾脏体积缩小。
图6:CINC424A2202研究中第24周的脾脏体积相对基线变化百分比的瀑布图(安全性数据集)
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对于没有基线后脾脏体积评估结果可用的患者,未对其进行总结。灰色区域:有效者,黑色区域:无疗效者。上虚线:与基线相比的变化?20%,下虚线:与基线相比的变化?35%
在进行了评估的患者中大约半数(49%)第24周总症状评分较基线改善≥50%;每个MFSAF评估的症状均有改善。EORTCQLQ-C30的改变观察到改善的趋势。
在中国人群亚组分析中,芦可替尼治疗可以使中国MF患者的脾脏体积在第24周出现具有临床意义的缩小,也观察到采用MFSAFv2.0评估的全身症状有明显改善。在第24周,一共有27%的中国患者的脾脏体积缩小程度达≥35%,在研究的同一时间,几乎所有中国患者(94.7%)的脾脏体积均有所缩小。在第24周,总症状评分相对基线变化的中位百分比为?54.55%,总症状评分相对基线改善达到≥50%的中国患者达52.9%。此亚组分析结果与总体人群结果相似。
在1年期随访分析时,总人群69.2%的患者仍在继续接受治疗(中国人群亚组74.6%)。有44.2%的患者在研究中某一时间点出现过脾脏体积较基线缩小≥35%。治疗继续对患者脾肿大产生持久的改善,在48周后仍有效的可能性为0.88。长期观察也进一步证实芦可替尼治疗对影响生活质量的全身症状的改善。此外,在第48周还在16.7%的患者中观察到了骨髓纤维化的改善,包括1例患者纤维化完全缓解。种族分析证实中国人群亚组的疗效与总人群一致,其中脾脏最佳有效率46.0%。

贮藏:

30℃以下保存

包装:

采用高密度聚乙烯(HDPE)瓶包装,60 片/瓶。HDPE 瓶有感应封口,瓶盖采用防儿童开启设计。
PVC/PCTFE-铝泡罩包装, 14 片/盒, 60 片/盒, 56 片/盒, 168 片/盒

有效期:

HDPE 瓶: 24 个月
PVC/PCTFE-铝泡罩包装: 24 个月

执行标准:

进口药品注册标准 JX20140057

批准文号:

(1) 5mg:H20170132(60片/瓶);H20170133(56片/盒,168(56*3)片/盒);H20170134(14片/盒,60片/盒)
(2) 15mg:H20170131(60片/瓶);H20170129(56片/盒,168(56*3)片/盒);H20170130(14片/盒,60片/盒)
(3) 20mg:H20170126(60片/瓶);H20170127(56片/盒,168(56*3)片/盒);H20170128(14片/盒,60片/盒)

生产企业:

Novartis Pharma Stein AG(瑞士诺华制药股份有限公司)


治疗血液病是一个需要坚定信念并且持之以恒的过程 希望患者能树立正确的治疗观念坚持就会胜利!!!!袁六妮