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如何选择骨髓增生异常综合征治疗

作者:佚名    来源:本站原创    浏览: 次   更新时间:2017年01月20日   

  如何选择骨髓增生异常综合征治疗--比较 NCCN 治疗指南与协和阶梯治疗方案异同

  骨髓增生异常综合征(MDS)是一种起源于恶性造血干/祖细胞的异质性明显的克隆型疾病,以骨髓造血细胞增生异常和无效造血为特点。临床上以单系或多系血细胞减少为表现,晚期多进展为造血功能衰竭或转为白血病。原发性 MDS 的确切发病率尚不清楚,但在老年人中发病率大于急性髓细胞性白血病。MDS发病率随年龄增加而增高,亦有报告表明:60 岁以上老年人发病率高达 200/10 万。西方国家大多报告中位发病年龄为 65 岁,男性多于女性。而北京协和医院 10 年 MDS 患者发病年龄分析多在 40~60 岁,平均50 岁左右,较欧美年轻。

  一、MDS 治疗目的有 4 个目标  (一) 控制外周血细胞减少症状  (二) 提高生活质量,尽量减少治疗毒性  (三) 降低 AML 转换率  (四) 提高总生存期

  二、美国 NCCN 治疗指南  指南对于 MDS 患者治疗的选择基于以下 3 点:年龄;患者身体一般状况;IPSS 评分系统中的 MDS危险度(低、中、高危)。NCCN 中 MDS 治疗指南将治疗分为低强度和高强度治疗 2 种。低强度治疗界定为门诊治疗:如选用造血细胞生长因子、诱导分化药物、生物反应调节剂和低强度化疗。而高强度治疗界定为不仅需入院治疗,还需要用强的联合化疗方案和造血干细胞移植治疗。

  NCCN 对 MDS 治疗推荐如下:  (一) 对于≤60 岁,PS 评分好的中危-2 及高危患者(预期生存 0.3~1.8 年),应用高强度治疗方案  (二) 对于≤60 岁,PS 评分好的低危及中危-1,预期生存 5~12 年,患者应用低强度治疗方案或支持治疗  (三) 对于>60 岁,PS 评分好的中危-2 及高危患者(预期生存 0.5~1.1 年),主要考虑低强度治疗方案,少数经过选择,患者可用高强度治疗方案  (四) 对于>60 岁,PS 评分好的低危及中危-1 患者(预期生存 3~5 年),主要考虑支持治疗和低强度方案  (五) 对于 PS 评分差的 MDS,主要应用支持治疗,少数人可考虑用低强度治疗方案

  三、NCCN MDS 治疗方案

  (一) 支持治疗:是所有 MDS 患者治疗的核心选择,主要为抗感染、纠正贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。但是长期输血可导致铁负荷过多及继发性血色病,导致心、肝、胰、性腺并发症。

  (二) 低强度治疗方案

  1.造血生长因子:  (1) G-CSF 和 GM-CSF:不推荐常规应用,仅用于中性粒细胞减少患者发生耐抗生素药物的感染和发热,及与红细胞生成素(EPO)联合应用。单独应用 G-CSF 或 GM-CSF 对于中性粒减少的 MDS 患者疗效不满意。  (2) 白介素-11:低剂量的白介素-11(10ug/kg/d)应用 2 周,休 2 周,45%左右的 MDS 患者血小板上升,有效期能延续 12~30 周。副作用轻微(外周皮下水肿及注射部位硬结),患者耐受性好。但近年研究报告有效率较 45%低。  (3) 红细胞生成素(EPO):血浆中 EPO 浓度常与外周血 Hb 值成反比,对于 MDS 患者,大剂量 EPO(≥150u/kg,3/w,或 4 万 u 1/w 或达贝泊汀 75~300u/kg/d),才可能产生疗效。有效率在 20%~55%。而有效者其 EPO 浓度在用药前多较低,常<100~200mU/ml。  (4) EPO+G-CSF:对于 MDS 低危和中危-1 患者,G-CSF(开始剂量 1ug/kg/d), EPO(150~300u/kg/d),与有 报 道 约 40%~45% 患 者 会 输 血 减 少 和 血 红 蛋 白 增 加 。 绝 大 多 数 患 者 中 性 粒 细 胞 上 升 , 而GM-CSF(0.3~0.5μg/kg/d)+EPO 亦对上述患者有效,但有效率较 G-CSF+EPO 略低。  (5) 影响造血生长因子疗效预后因素:血浆 EPO 水平<500mU/ml 和每周输血量<2 单位。二者均具备者较仅具备一项者对造血生长因子有效率分别为 61%vs14%。IPSS 分型:低危和中危-1 者与中危-2 和高危者的有效率分别为 46%和 27%,疗效维持时间分别为 27 个月和 7 个月。造血生长因子应用并不增加 MDS患者转为 AML 的危险。

  2.对低增生型 MDS 免疫抑制药物  对于低增生 MDS 患者,T 细胞功能异常导致的免疫反应抑制骨髓中造血细胞生长是其重要发病机制。据文献报告,这型患者一般年龄较轻,细胞遗传学正常,骨髓呈低增生型,常处于发病早期,多表达HLA-DR15(DR2),对于免疫抑制剂反应好。  (1) ATG   40mg/kg/d,连用 4 天,对于年轻的低危或中危-1,其骨髓呈低增生或正常增生型的 MDS患者。30%患者产生疗效,Hb 上升而停止输血。对 HLA DR2 阳性患者,有效率可达 60%。ATG 疗效预测因子为年龄轻及发病初期血小板低。  (2) CsA   5~6mg/kg/d,分 2 次服用。根据疗效调节血浆 CsA 浓度在 100~300μg/ml,适用于骨髓低、MDS 患者如仅有红系细胞有 CD59 或 CD55 锚蛋白缺失,用免疫抑制药物正常或高增生的 RA 型 MDS 患者,疗效维持时间可持续 5~30 个月。  (3) MDS-PNH 综合征  治疗可获得很好疗效。

  3.作用  (1)沙利度胺  对低危 MDS RA 尤其伴有 5q-者效果好,剂量为 200~800mg/d,分 2 次口服,但由为沙利度胺衍生物,无周围神经毒性,但便秘、疲乏、嗜睡仍存在。10mg/d 用 3沙利度胺和 lenalidomide(CC-5013,Ravimid)是免疫调节剂,对 MDS 治疗可能主要为抗细胞因子于副作用较严重,如疲乏、便秘、嗜睡和周围神经病变,常限制了其临床应用。  (2) Lenalidomide   周休 1 周,一项 148 例低危和中危-1 及 5q-症群 MDS 患者,67%不再输血,平均 Hb 升高 5.4g/dl,随访 26个月未达到中数有效维持时间。5q-患者完全细胞遗传学缓解和部分缓解分别为 45%和 28%,6 个月疗程后36%患者病态造血完全消失。

  (三) 低或中等强度化疗  1.阿糖胞苷  NCCN 指南建议中或高危 MDS 患者适用于低或中等强度化疗。  临床上一直应用较广泛, CR 率在 20%以下, 50%患者有明显副作用。但有患者无有意义的临床受益。  2.5-氮杂胞嘧啶(5-aza)   为抗 DNA 甲基化药物,可直接对于 MDS 克隆产生细胞毒作用。用法:75mg/m2/d,连用 7 天,每 28天为一疗程。CALGB Ⅲ期临床实验入组 191 例 MDS 患者,5-aza 与支持疗法对照。CR+PR 分别为 23%和0。中数转为白血病或死亡为 21 个月和 13 个月,同时生活质量应用 5-aza 亦有提高。因而美国 FDA 批准5-aza 适应症为伴有血细胞减少的 RA、RARS、RAEB、RAEB-t 和 CMML。  3.地西他滨  与 5-aza 类似,亦为抗 DNA 甲基化药物。同时有诱导分化作用。用法:一项Ⅱ期临床实验 66 例 MDS患者,15mg/m2 静滴 4h,q8h,连用 3 天,每 6 周一疗程,对于 MDS IPSS 评分中危-1、中危-2 及高危型有效率分别为 25%、48%和 64%。对于高危患者,从治疗开始中数生存期为 1.2 年。高于单纯支持治疗的0.3~0.5 年。31%患者出现细胞遗传学反应,并死亡风险下降(相对危险 0.38)。另一项临床试验,入组 77例,均为高危(IPSS>1.0)和 18 例 CMML,以 20mg/m2 /d 静滴连用 5 天,有效率最高达 39%。FDA2006 年批准地西他滨治疗所有 FAB 分型的亚型初治和复治 MDS 患者和 IPSS 评分中危-1、中危-2 和高危患者。

  (四) 高强度抗白血病化疗  适用于年龄<60 岁,PS 好及核型正常,骨髓原粒>10%者。一项选用激进化疗方案治疗后采用自体或异基因造血干细胞移植的研究报告:184 例中危-2 和高危 MDS 和继发于 MDS 的 AML(AML-MDS),平均年龄 48 岁。诱导化疗方案为去甲氧柔红霉素+Ara-C+VP16,经 2 个化疗疗程后 CR 54%,15%死于诱导化疗。100 例 CR 患者中,90 例接受中剂量 Ara-C+米托恩醌的巩固化疗。其中 61 例接受了异基因骨髓移植或自体造血干细胞移植。中数随访 3.6 年,平均生存期 13 个月,4 年真实生存率 26%,而仅用支持治疗或非高强度方案的中危-2 和高危患者 4 年真实生存率仅为 10%和 0。

  (五) 造血干细胞移植(HCT)   对<60 岁有 HLA 匹配的同卵孪生供者的 MDS 患者应行 HCT 治疗。但应对患者 IPSS 评分,全身状况综合评估。虽然在低和中危患者治愈机会分别为 60%和 40%,但治疗相关死亡率和 5 年复发率可高达 40%。因而对于低危和中危-1MDS 患者,推迟进行 HCT 可使患者获得最长生存益处。适宜 HCT 时间指征为出现新的核型异常,血细胞严重减少或进展为 IPSS 评分中危险度增高型别。对于中危-2 和高危患者,诊断时即适宜做 HCT。对于年轻 MDS 患者,寻找合适 HLA 配型者是关键。减低强度(非清髓性)HCT 允许患者做HCT 年龄可达 70~75 岁,但是有多个严格条件限制的匹配供者并不容易找到。


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