亚砷酸、维甲酸联合小剂量化疗治疗MDS

       MDS是一组恶性克隆性造血干 /祖细胞疾病 ,细胞的异常“生长 ”和“死亡 ”使 MDS成为最难治疗的血液疾病之一 ,而高危 MDS(RAEB、RAEB - t)患者极易向白血病转化 ,用常规的化疗方法缓解率低 ,即使联用 ATRA、造血细胞生长因子、免疫抑制剂等治疗疗效亦不理想。

      亚砷酸其机制如下: ①在特定位点与 Evi基因相互作用。Evi1基因的表达与组织细胞的“幼稚化 ”密切相关 ,可抑制红系祖细胞的分化 ,并可导致粒系成熟障碍有研究显示 63. 3%MDS患者中有 MDS1 - Evi 1表达 ,且高危 MDS表达率高 。而 Raza等在治疗 MDS的过程中发现4例 Evi1表达的患者 3例对亚砷酸治疗有效 ,由此推测亚砷酸可在特定位点与 Evi 1基因相互作用发挥疗效 。②促使晚期 MDS异常克隆的造血祖细胞凋亡。晚期 MDS存在细胞凋亡指数下降和细胞分化能力受损 ,已证明亚砷酸可显著抑制耐药细胞的增殖 ,选择性地将细胞阻滞在有丝分裂期并诱导其凋亡。其机制可能与亚砷酸作用于微管蛋白而抑制细胞有丝分裂有关 。体外研究亦显示亚砷酸促进 MD患者的骨髓单个核细胞凋亡 ,对 MDS细胞系 MUTZ - 1有促凋亡作用并减少 bcl - 2/baxmRNA表达的比率 。③亚砷酸具有抑制 MDS血管新生的作用。MDS骨髓微血管密度(MVD)增高 ,且与骨髓原始细胞比例直接相关。 MDS的原始细胞、幼稚粒细胞及异常定位的幼稚前体细胞中存在血管内皮生长因子 (VEGF) ,而VEGF能刺激白血病细胞集落形成 。亚砷酸在应用于血液肿瘤的治疗中已被证明能够下调 VEGF的表达 ,从而抑制MDS新生血管生成 ,发挥抗肿瘤作用。

      亚砷酸通过上述不同的作用机制发挥其治疗作用。而 ATRA可刺激 MDS异常造血克隆转变为正常克隆 ,促异常克隆各阶段幼稚细胞分化为成熟细胞 ,加上小剂量化疗在体内具有细胞毒和诱导分化的双重作用 ,故亚砷酸、ATRA 联合小剂量化疗治疗 可明显提高其疗效, 临床缓解率高 优于单纯的化疗联合 ATRA治疗。适量的亚砷,酸无骨髓抑制作用 还能刺激正常的造血功能 与  ATRA和其它化疗药物无交叉耐药 亦未发现有严重的器官损害的副作用, 故三者联用治疗 安全、有效、可行。