一、什么是血友病?什么是出血性疾病?

血友病为一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，其共同的特征是活性凝血活酶生成障碍，凝血时间延长，终身具有轻微创伤后出血倾向，重症患者没有明显外伤也可发生“自发性”出血。

出血性疾病是指因先天性或获得性原因导致血管壁、血小板、凝血及纤维蛋白溶解等机制的异常而引起的一组以自发性出血或轻型外伤后过度出血为特征的疾病。临床上一般按发病机制将出血性疾病分为血管异常、血小板异常和凝血异常三大类。

凝血机制包括凝血和抗凝两个方面，两者间的动态平衡是正常机体维持体内血液流动状态和防止血液丢失的关键。机体的正常止凝血，主要依赖于完整的血管壁结构和功能，有效的血小板质量和数量，正常的血浆凝血因子活性。

血液凝固简称凝血，是血液由流动状态变为凝胶状态的过程，是一系列凝血因子被相继酶解激活的过程，最终生成凝血酶，形成纤维蛋白凝块。当凝血因子缺失或缺乏时，血液不能正常凝固并持续出血。

维多利亚女王以将血友病带入欧洲王室而闻名。她是一名血友病基因携带者，共有9个子女，都与欧洲各国王室联姻。有两个女儿带有血友病基因，一个儿子的血友病患者。

二、血友病有哪几类?

1. 血友病A和血友病B

血友病主要有两种类型，即为血友病A(凝血因子Ⅷ缺乏)和血友病B(凝血因子Ⅸ缺乏)，均由相应的凝血因子基因突变引起。两种类型在临床表现上几乎相同，主要表现为关节、肌肉和深部组织出血，也可有胃肠道、泌尿道、中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。

若反复出血，不及时治疗可导致关节畸形和(或)假肿瘤形成，严重者可危及生命。

在男性人群中，血友病A的发病率约为1/5000，血友病B的发病率约为1/25 000。所有血友病患者中，血友病A占80%~85%，血友病B占15%~20%。女性血友病患者极其罕见。这些疾病都是X连锁，几乎所有血友病患者都是男性。女性携带者也可能会异常出血，因为有些人的凝血因子水平很低。

血友病患者X染色体发生突变，导致凝血因子VIII或IX生成减少，有出血倾向，凝血功能消退。大约1/3的血友病患者无家族史，其发病可能因基因突变所致。

2. 获得性血友病

这种情况较为少见，是以循环血中出现抗凝血因子Ⅷ(FⅧ)的自身抗体为特征的一种自身免疫性疾病。其特点为既往无出血史和无阳性家族史的患者出现自发性出血或者在手术、外伤或侵入性检查时发生异常出血。

男女均可发病。出血特点与经典的血友病大有不同，很少影响到关节，主要表现为皮肤或黏膜出血。患者出血症状具有异质性，可以无出血倾向或仅有轻微出血，也可发生消化道出血、腹膜后出血和颅内出血等致命性出血。多发生于恶性肿瘤、自身免疫性疾病患者及围产期女性，约半数患者无明显诱因。

三、血友病的症状

血友病的症状取决于凝血因子缺乏的程度，也取决于损伤的性质。血友病依其血液中凝血因子浓度的高低可分为：

● 大于5%——轻型血友病

● 1%～5%——中型度血友病

● 小于1%——重型血友病

1. 轻型血友病

轻型血友病患者可能没有任何症状，直到皮肤或组织损伤时，如牙科手术或其他手术时，出现长时间出血。关节出血少见。

2. 中型血友病

中型血友病患者易在早期被出现。比如孩子易受伤，也可能会出现内部出血症状，尤其是关节周围以及击打或跌倒后。

关节出血的症状：

● 关节刺痛感

● 关节痛

● 关节发炎

如果不治疗，患者最终可能会出现：

● 关节疼痛加重

● 关节僵硬

● 患处肿胀、疼痛、发热

关节出血最常发生于：

● 脚踝

● 膝盖

● 肘部

● 肩膀、臀部或其他关节相对少见。

● 外科手术、包皮环切术、牙科手术或外伤都会导致血友病患者长时间的出血。

3. 重型血友病

症状与中型血友病相似，但更为频繁，更为严重。

重型血友病患儿通常无明显的出血原因，常称为自发性出血。最常见的是，在大约18个月大的婴幼儿早期，鼻或口腔会出现流血现象，或明显的自发性瘀伤，特别是在下肢。

这类血友病出血的症状可能包括：

● 几处大的或深的瘀伤

● 关节疼痛或肿胀

● 不明原因的出血或挫伤

● 大便带血

● 尿中带血

● 不明原因的流鼻血

● 不明原因的牙龈出血

● 关节紧缩或压迫感

颅内出血

大约有1/30个血友病患者一生中至少发生1次颅内出血，这种情况应紧急处理。自发性颅内出血比较罕见，很多情况下是因颅部被撞击所致。

颅内出血的症状包括：

● 剧烈头痛

● 呕吐

● 精神错乱

● 痉挛

● 失去平衡

● 口齿不清、说话困难等

● 颈部僵直

● 视力问题

● 协调障碍

● 面部肌肉功能丧失，甚至口角歪斜/面瘫

四、血友病如何诊断?

● 产前检查——若孕妇有血友病病史，可在妊娠期间进行血友病基因检测。

● 血液检查——若疑患血友病，血液检查可以确定血友病类型(血友病A或B)以及严重程度。

1. 发病特点

男性，<2 岁或童年以后发病，发病越早症状越重，反复出血，终身不已。

2. 出血特点

自发或轻微外伤即见渗血不止，甚至持续数天，多为瘀斑、血肿;膝、踝、肘、腕等关节易出血，反复出血可致关节畸形，口鼻黏膜出血也多见。

3. 实验室检查

● 凝血象检查：见凝血时间延长(轻型可正常)，凝血酶原消耗不良(约占70%患者)。

● 凝血因子：测定异常。

五、血友病如何治疗?

血友病患者应在血友病诊疗中心接受综合关怀团队的诊疗与随访。若发生急性出血，为避免延误治疗，可以在综合关怀团队的指导下在附近的医疗机构接受治疗或者在家庭进行自我注射。家庭治疗必须由综合关怀团队密切监管，且只有在患者及其家属得到充分的教育和培训后才能开始进行。

血友病患者应避免肌肉注射和外伤。禁服阿司匹林或其他非甾体类解热镇痛药以及所有可能影响血小板聚集的药物。若有出血应及时给予足量的替代治疗。患者应尽量避免各种手术，如必须手术时应进行充分的替代治疗。

1.替代治疗的药物选择

血友病A的替代治疗首选基因重组FⅧ制剂或者病毒灭活的血源性FⅧ制剂，仅在无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。血友病B的替代治疗首选基因重组FⅨ制剂或者病毒灭活的血源性凝血酶原复合物，在无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆等。

根据替代治疗的频次可以分为按需治疗和预防治疗。预防治疗可分为三种：

● 初级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于第2次关节出血前及年龄小于3岁且无明确的关节病变证据;

● 次级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于发生2次或多次关节出血后，但查体/影像学检查没有发现关节病变;

● 三级预防治疗：查体和影像学检查证实存在关节病变后才开始规律性持续替代治疗。

预防治疗开始的时间建议在发生第一次关节出血或者严重的肌肉出血后立即开始。如果发生颅内出血，也应该立即开始预防治疗。

目前国际上应用的两种预防治疗方案有长期统计数据支持：

● Malmö方案(大剂量方案)：每剂25~40 IU/kg，血友病A患者每周给药3次，血友病B每周2次。

● Utrecht方案(中剂量方案)：每剂15~30 IU/kg，血友病A患者每周给药3次，血友病B每周2次。

最佳预防治疗方案还有待确定，我们应根据年龄、静脉通路、出血表型、药代动力学特点以及凝血因子制剂供应情况来尽可能制定个体化方案。

凝血因子浓缩剂有两种形式：血浆衍生凝血因子和重组凝血因子。

2. 其他药物治疗

● 1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP)

每次剂量一般为0.3 μg/kg，用50 ml生理盐水稀释后静脉滴注，20~30 min滴完，每12 h 1次，连续1~3 d为1个疗程。DDAVP多次使用后疗效差，效果不佳时应及时补充FⅧ制剂。此药主要用于轻型血友病A，少数中间型血友病A患者可能也有效。用药期间应监测FⅧ∶C。不良反应包括暂时性面色潮红、水潴留等。由于水潴留等，此药在幼儿慎用，2岁以下儿童禁用。

● 抗纤溶药物

常用药物有氨甲环酸、6-氨基己酸、止血芳酸等。泌尿系统出血时禁用。避免与凝血酶原复合物同时使用。

3. 止血

出血是血友病A和血友病B患者不可避免的并发症，即使对于轻型症状的患者也是如此。由于潜在的问题是长时间出血，而不是快速出血，所以往往似乎不需要紧急处理。

若血友病患者出现以下症状，应及时就医：

● 颈部、口腔部、舌部、面部或眼睛存在损伤

● 头部受到重击

● 出血量大或持久

● 身体的某一部位出现剧烈疼痛或肿胀

● 有需缝合的开放性伤口

大多数的其他出血如关节、肌肉出血，不需缝合的小伤口以及流鼻血通常都可以在家治疗，有疑问时应及时寻求医疗帮助。尽早开始治疗，疗效会更好。

3. 存储问题

凝血浓缩因子通常存放于冰箱，室温下也会保存相当长的时间。避免冷冻保存。外带出行时，最好存放于冷藏保存袋中。认真阅读保存说明书。如果不确定，应咨询专业人员或药剂师。

4. 抑制物

抑制物的累计发生率在重型血友病A患者为20%~30%，轻型和中间型血友病A患者为5%~10%，血友病B患者低于5%。抑制物发生的危险因素包括遗传和非遗传两大类。遗传因素主要有基因突变、种族和家族史等;非遗传因素包括外伤史、暴露日、输注剂量、药物品种及治疗策略等。遗传性因素是抑制物产生的前提和基础，非遗传因素是抑制物产生的触发因素，二者共同参与了抑制物的发生、发展，也决定了抑制物的严重程度和持续时间。