血液病感染的治疗  
   一、 1.经验性治疗：抗菌素治疗的选择需要三方面的资料：一是临床诊断;二是详尽的药理学知识;三是微生物学方面的证据。免疫力下降患者一旦发生感染常来势凶猛，尤其是G-杆菌感染若治疗不及时得当极易发生感染中毒性休克而死亡。因此，在感染灶及菌种尚末查清之前，应经验性应用抗生素。准的方案是联合使用抗生素，最好必须覆盖广谱病原菌，对毒性更强的G-有相加或有协同效应，并能减少耐药的发生。对防止病情恶化减少感染死亡率关系重大。抗生素具体选择应根据病区易感菌种而定，若感染灶已明确但病原菌尚末确定的，应根据不同部位易感细菌而选用敏感的抗生素，如静脉插管处感染及上呼吸道感染以球菌居多，而泌尿道及消化道感染的菌为常见，口腔感染常以病毒或厌氧菌居多，还要考虑粒细胞降低及感染的程度来选用抗生素的强度。选药时应熟悉抗生素的抗菌谱、抗菌强度、药代动力学及其副作用才能合理用药。一般而言，使用抗生素3天无效应改用抗生素，在应用广谱强有力的抗生素3天后仍无效，应加用抗霉菌、抗病毒或抗结核药物。常用药物种类如下。  
    （1）β-内酰胺类抗生素：这些药物为繁殖期杀菌剂。作用的靶分子是存在于G+菌、G-细菌细胞内的青霉素结合蛋白，其中最重要的一种为转肽酶，青霉素将其乙酰化而失活，从而抑制了细胞壁的合成。另外还可以使细菌的细胞壁自溶酶活化,从而导致菌体细胞裂解。  
    A.青霉素类抗菌素：青霉素的种类很多，一般根据药理学作用分为五大类：①经典的青霉素如青霉素G,其特点是对青霉素霉敏感，因此对大多数金黄色葡萄球菌无效；②耐青霉素霉的青霉素类如新青Ⅰ(甲氧青霉素)、苯唑青霉素、邻氯青霉素及双氯青霉素；③对G-菌也有的青霉素如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素等，对流感嗜血杆菌、大肠杆菌及变杆菌等感染均有良好的效果，但进年来能产生灭活此类青霉素的广谱β－内酰胺酶的菌株有增多的趋势。④抗假单胞菌、肠球菌等G-菌的青霉素，主要为羧苄青霉素羧茚青霉素、羧噻吩青霉素及氧咪苄青霉素；⑤其它广谱青霉素，包括黄唑氨苄青霉素和氧哌嗪青霉素，主要针对假单胞菌、克雷伯氏菌及其它G-菌。为克服致病菌对青霉素类药物的耐药现象,新近研制出了β－内酰胺酶的抑制剂─棒酸(克拉维酸钾)及舒巴克坦钠(青霉烷砜钠)与青霉素类组成复方制剂,改变了耐药现象，能充分发挥原有的强力杀菌作用。棒酸即可口服也能注射,对G+菌及G-菌所产生的β－内酰胺酶均有抑制作用。棒酸与羧噻吩青霉素制成的注射药为特美汀(Timentin)。棒酸与羟氨苄青霉素制成的口服药称为奥格门汀。巴克坦的化学结构与棒酸相似，与氨苄青霉素制成注射剂称为优立新。  
    B.头孢霉素类抗生素：该类抗菌素对酸及对各种细菌产生的β－内酰胺酶较很多半合成青酶素稳定，其抗菌机理与青霉素相似为抑制细菌的细胞壁合成，头胞霉素通常按其抗菌活性分类。①第一代以头孢霉素Ⅰ(Cepholoth)及头胞唑啉(Cephazolin)为代表,对大部分G+菌(不包括耐新型青霉素Ⅰ的金黄色及表皮葡萄球菌)均有效,其作用强度较第二、第三代为强,但对β－内酰胺酶的稳定性较第二、第三、第四代为差。对G-菌有中等抑菌作用，对大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌及奇异变形杆菌有强效。对肾脏有一定毒性。②第二代头孢霉素如头孢噻啶(Cephloridin)、头孢孟多(Cefamandol)、头孢呋新(Cefuroxime)等。其特点是抗菌活性及抗菌谱较第一代广，增强了对G-菌的抗菌能力,对第三代耐药的雷极氏变形杆菌和普鲁威登菌均相当敏感，但对绿脓杆菌无效。对G+菌的作用较第一代差。肾脏毒性小。但很快就被对G-菌效力更强的第三代头孢霉素所取代。③第三代头孢霉素如头孢噻肟钠(Cefotaxime Sodium)、头孢三嗪(Ceftriaxone)等。其特点为抗菌活性强抗菌谱更广,对G+菌的抗菌能力尚不及第一代，但是对肠道菌属以及产生β－内酰胺酶的菌株有很强的作用，其中部分药物对绿脓杆菌疗效显著，如头孢哌酮钠(Cefoperazone Sodium)、头孢他啶(Ceftazidime)及氨曲南(Aztreonam)，新近研制的舒普深为头孢哌酮钠与舒巴克坦钠组成,克服了耐药现象,增强了抗菌能力，常用剂量为4～6g/日，分2次注射。④第四代头孢霉素乳头孢匹罗（Cefpirome）与第三代相比增加了抗G+菌的能力。  
    C.碳青霉烯类：泰能(Tienam)属碳青霉烯第一代药物，是一种广谱的β－内酰胺类杀菌性抗生素，对G+菌、G-菌及厌氧菌均具有强效的杀菌活性。但对耐甲氧西林的葡萄球菌、肠球菌、JK棒状菌、衣原体和军团菌无效。泰能是由亚胺硫霉素(Imipenem)和西司他丁(Cilatin)组成,前者，对进入体内后很快就被肾小管的二肽酶水解而失活。后者为二肽酶抑制剂,能阻断亚胺硫霉素在肾内的代谢。该药特点时抗菌谱广,不易产生耐药性,与其他抗生素无交叉耐药现象,对其他药物产生耐药的菌株包括绿脓杆菌在内,应用此药仍可见效。泰能应用后使细菌内毒素的释放减少，从而降低了内毒素休克发生的可能性。用量为1～4g,分2～4次静脉注射或肌肉注射。美平(Mepem)为第二代碳青霉烯类强效、超广谱类抗生素。水溶性好。抗G-需氧菌及厌氧菌的效力美平是泰能的2~16倍，对泰能耐药绿脓杆菌，对美平仍可能敏感。抗G+菌的效力不如泰能。对碳青霉烯耐药的菌株很少，仅有黄单胞菌、粪肠球菌和耐苯甲氧青霉素的葡萄球菌。用量为0.5~1g/次，每8小时1次，静脉滴注或入壶给药。日剂量一般不超过4g，用以治疗脑膜炎，剂量可达6g/日。  
    D.头霉烯和氧头霉烯类：是一类7α甲氧基头孢霉素，提高了对β－内酰胺酶的稳定性，特别是对产酶厌氧菌如拟杆菌有强抗菌能力。如第三代的头孢拉宗(Cefbuperazone)、拉氧头孢(Latanoxef)、氟氧头孢(Flomoxef)。  
   （2）氨基糖甙类抗生素：该类抗生素属于静止期杀菌剂。抗菌谱较广，对许多G+菌、G-菌及结核杆菌均有较强大的抗菌活性，其作用机理主要是抑制蛋白质的合成，高浓度有杀菌作用，低浓度时有抑菌作用。主要用于G-菌的感染，对链球菌作用较差，对厌氧菌无效。庆大霉素对绿脓杆菌、大肠杆菌及变形杆菌等G-菌和金黄色葡萄球菌等作用较强。硫酸丁胺卡那霉素对绿脓杆菌作用强于庆大霉素，特别是对耐药的绿脓杆菌菌株疗效显著，对其它氨基糖甙类抗生素耐药的菌株亦有显效。对大肠杆菌、变形杆菌、及金黄色葡萄球菌引起的感染比庆大霉素、妥布霉素、西梭霉素有效妥布霉素主要对G-菌，特别是对绿脓杆菌具有高效，其抗绿脓杆菌效力比庆大酶素强2～8倍。对其它G-菌作用稍逊于庆大霉素,对金黄色葡萄球菌的作用与庆大霉素相似。  
　　（3）喹诺酮类抗生素：此类药物特点为抗菌谱较广，高效。对G+菌作用强，对绝大多数G-菌包括绿脓杆菌有显著的抗菌活性。抗菌作用机理为对细菌的DNA和RNA合成均有显著的抑制作用,此点与其它抗生素不同,因此本类药物与其它抗生素无交叉耐药性,对其它抗菌素产生的耐药菌株仍显示出良好的抗菌活性。毒副作用小,主要是胃肠道症状及一般过敏反应等。按开发年代分为三代。①第一代抗菌谱较窄,抗菌作用弱,主要抗G-杆菌,对大多数G+菌及绿脓杆菌无作用,代表药物为萘啶酸。②第二代以吡哌酸为代表，在抗菌谱及抗菌效力等方面较第一代均有一定改善，对绿脓杆菌有效。③第三代类药物增强了适度的亲水性，降低了蛋白结合率，提高了生物利用度。抗菌谱比第一代、第二代明显扩大,抗菌活性亦显著增强，特别对绿脓杆菌效果好。常用的药物有氟哌酸(Norfloxacin)、氟嗪酸(Ofloxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)。  
　　（4）多肽类抗生素：属于作用于细胞壁的快效杀菌剂。常用药物为万古霉素，该药对G+球、杆菌均具有较强大的杀菌作用，多种耐药菌株及肠球菌对本品敏感并且有良效。但嗜血葡萄球菌对万古霉素耐药。成人用量为1～2g/日，分2次静脉滴注持续1小时以上。去甲万古霉素的抗菌效能较万古霉素略强，其0.4g相当于万古霉素0.5g。目前对万古霉素产生耐药的菌株很少。由于其毒性较大，可损害听力及肾功能。因此，对肾功能不良者、新生儿及老年患者甚用。  
    2.针对性治疗：病原菌明确后，应积极采取对某些菌种的特效治疗。  
    (1)革兰氏阳性菌感染:一般性感染可选　用青霉素或耐青霉素的半合成青霉素，如新青霉素Ⅱ、新青霉素Ⅲ等，还可选用第一代及第二代头孢霉素，如先锋Ⅱ、先锋Ⅴ及西力欣等。新近研制出的氟沙星(Flucloxin)为半合成耐霉窄谱青霉素,对各种G+菌尤其系耐药金黄色葡萄球菌均有高效杀灭作用。严重G+菌感染可选用万古霉素，替考拉宁(teicoplanin)对G+菌也有很强的作用，疗效优于万古霉素，对大部分耐甲氧西林菌有效。它的半衰期为35~45小时，每次可用400~600mg。泰能对β－内酰胺酶具有高度的稳定性,对G+菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌和肠球菌具有极强的抗菌活性,重症感染的患者可以选用。  
　　(2)革兰氏阴性菌感染：轻型感染可选用半合成青霉素加氨基糖甙类抗生素，如羧苄青霉素、氧哌嗪青霉素、庆大霉素、妥布霉素及丁胺卡那等，最普遍联合用药为氧哌嗪青霉素加丁胺卡那。对中度感染者可应用特美汀(Timentin),与其他半合成青霉素相比耐酶性强。该药为广谱抗生素,主要用于绿脓杆菌等G-菌感染。对于严重感染的患者应选用第三代头孢类抗生素,如头孢三嗪、头孢唑肟纳、头孢哌酮钠等，头孢他啶为广谱抗生素，是第三代头孢中抗绿脓杆菌活性最强者，对多种β－内酰胺酶具有高度的稳定性，为重症感染的首选药物，成人剂量范围是每日2～6g，分3～4次静脉或肌肉注射。对严重的感染者可选用泰能或美平治疗。喹诺酮类药物是广谱高效抗生素,对包括绿脓杆菌、军团菌、李斯特菌的绝大多数G-杆菌具有显著的抗菌活性，对G+菌感染效果差，对厌氧菌具有保护作用。新近研究出的第三代喹诺酮类药物则其抗菌谱明显扩大，抗菌活性也显著增强，毒副作用较少而且尚未出现大量的耐药菌株。常用者为环丙沙星及左旋氧氟沙星，对G-菌的抗菌活性强于G+菌。每次200mg静脉注射,每日2～3次，口服剂量为0.2g/次,每日3～4次;宜可用0.5～0.75g/次,每12小时1次。  
　　(3)霉菌感染：制霉菌素为不吸收的口服抗霉菌药，主要用于口腔及消化道霉菌感染。酮康唑及口服及咪康唑静脉注射适用于轻度霉菌感染，但对曲霉菌感染效不佳。较严重霉菌感染可选用氟康唑，该药是一种新型的第三代唑类抗霉菌药，其特点为抗菌谱广毒性小。对念株菌及隐球菌效果较好。但对某些临床重要的念珠菌感染效果不如二性霉素B,对曲霉菌感染无临床效果,即可口服也可静脉注射,口服100～400mg/日,静脉注射一般为200mg/日。伊曲康唑抗霉菌能力及抗菌谱强于氟康唑，对大多数主要的霉菌致病菌均有效，对曲霉菌也有较好的疗效。此外还有5-氟尿嘧啶及大蒜液可供选用,严重者联合用药。二性霉素B仍为一种强有力的抗霉菌药，对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属感染的疗效最为可靠，对梭霉菌、假性霉样真菌属及毛胞子菌属的疗效较差。有关最适剂量及用药时间问题仍有争议。一般使用0.5～1mg/kg/日 输注时间2小时。对曲霉菌属感染需要1.0～1.5mg/kg/日。对于难治的霉菌感染,或活检证实的肝、脾念珠菌病,建议采用大剂量(至少1mg/kg/日),并与其它抗霉菌药物合用。由于其毒性大，限制了其其使用，但对霉菌性败血症及曲霉菌感染应选用二性霉素B。新近研究的二性霉素B与脂质赋形剂混合, 避开了肾脏的毒性, 其疗效与二性霉素B相仿。  
　　(4)病毒感染: 阿昔洛韦(无环鸟苷)是一种核甘的类似物,能明显抑制病毒DNA的合成,对单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒有明显的抑制作用,能显著缩短病毒排除时间,减轻临床症状,加速愈合。它可供口服及静脉滴注。聚肌胞为一种干扰素诱导剂，具有广谱抗病毒作用，仅供肌肉注射。巨细胞病毒感染的治疗尚无理想药物。双氢丙氧鸟嘌呤(Ganciclovir，更昔洛韦)为阿昔洛韦的衍生物,具有广谱的抗病毒作用,比阿昔洛韦强50倍,但对骨髓移植后巨细胞病毒肺炎或胃肠道感染几乎无效,有作者认为该药加上标准的静脉注射免疫球蛋白治疗骨髓移植后的巨细胞病毒肺炎有效。该药有致粒细胞减少的副作用 。  
3. 影响抗生素疗效因素  
   （1）免疫功能状态：机体的防御功能是决定抗菌素治疗效果的好坏的重要因素之一,体液免疫及细胞免疫都起着很重要的作用。细胞免疫系统的改变；免疫球蛋白的种类、数量及质量上的变化；或者巨噬细胞质量或数量上的不足都会导致抗生素的治疗失败，尽管所选用的药物是合适和有效的。通常抗生素治疗感染性疾病的成功往往只是阻止了微生物的增殖（抑菌作用），当机体自身的防御功能不全时，抗菌素的疗效就差,在临床上常常见到粒细胞缺乏状态下应用抗生素疗效不佳,待粒细胞得到明显恢复后,继续使用原来的抗生素病情往往获得满意的控制。因此，当机体防御功能不全时如果发生感染，应该选用速效的杀菌性抗生素,同时需考虑加用促使粒细胞恢复的药物如粒系集落刺激因子(G-CSF)或粒单系集落刺激因子(GM-CSF),并可静脉注射丙种球蛋白等,必要时输注白细胞,以协助抗生素发挥杀菌效应。  
    （2）白细胞输注问题：对于中性粒细胞缺乏状态下的严重感染，经用强有力抗生素无法控制以及预计短时间内中性粒细胞又不能恢复的情况下，可考虑输注浓缩白细胞。有人主张当中性粒细胞〈0.5×109/L、用抗生素48小时无效、体温仍在38℃以上者可考虑输注白细胞。但其输注的价值目前仍有争论。由于白细胞绝大多数并不在循环血液内，循环血液中所分离到的白细胞很难有效地提高患者的白细胞数。因此疗效甚微，感染时输注白细胞有效率仅为10%。一般而言，要使白细胞从0升至（1～2）×109/L，需(50～100)×109/L白细胞,而分离50,000～100,000ml全血才能获得17×109/L白细胞。目前通过给予供者注射G-CSF后进行分离机单采白细胞能明显增加白细胞的收集量,可能对协助度过严重粒细胞缺乏状态下感染关有所帮助。  
   （3）合理使用抗生素：正确选用及合理联合使用抗生素是控制感染的关键。抗生素在体外联合可获得无关、累加、协同及拮抗四种效能。目前可将抗菌素分为四大类：①繁殖期杀菌剂：如β-内酰胺类；②静止期杀菌剂：如氨基糖甙类；③快效抑菌剂：如大环内酯类、氯霉素类及四环素类；④慢效抑菌剂：如磺胺类。在联合应用抗生素时应注意以下几点：①繁殖期杀菌剂与静止期杀菌剂联合有协同作用，因细菌的细胞壁完整性被破坏后有利于静止期杀菌剂进入细胞内的作用靶位；②快速抑菌剂可迅速阻断细菌内蛋白质的合成，使细菌基本处于静止状态，若与繁殖期杀菌剂合用时，有导致后者活性减弱的可能；③静止期杀菌剂与快效抑菌剂合并应用时有累加或协同作用；④快效抑菌剂与慢性抑菌剂同用可获得累加作用；⑤慢效抑菌剂与繁殖期杀菌剂合用有时具有累加作用。不合理使用抗生素常导致抗感染治疗的失败，常见情况为：①使用对病原微生物无效或疗效不强的抗生素；②剂量不足或过大；③用于细菌并发症的病毒感染；④病原体产生耐药后或产生耐药菌二重感染后未改换抗生素；⑤过早停药或感染已控制多日而未及时停药；⑥给药途径不正确；⑦发生严重毒性或过敏反应时继续用药；⑧应用不恰当的抗生素组合；⑨过分依赖抗生素的防治作用而忽略外科的局部处理；⑩无指征或指征不强的预防用药。     
    二、  中医药治疗  
    血液病合并感染应按温热病辨证论治,其本质为本虚标实,要采用有机的中西医结合治疗。在积极应用具有针对性的强有力抗生素的同时，配合中医药辨证论治。单纯用清热解毒之品不如抗生素杀菌力量强,因此必须重视整体观念,扶正与祛邪相结合,把握住血液病患者正虚抵抗力弱的特点,单纯使用清热解毒等祛邪方不易取得理想的效果，祛邪不忘扶正,正盛则邪退。疾病初起病势急骤,为邪盛正衰,以祛邪为主,佐以扶正,直折病势;若邪减正虚,则应以扶正与祛邪并举;若邪去正亏,则当扶正为要。抗生素对病原菌具有杀伤作用，但缺少针对全身中毒症状的治疗方法，而中医药的应用则弥补了此方面的不足，即“菌毒并治”，中医崐药可能在减轻抗生素的毒副作用、减缓耐药现象的发生以及降低二重感染的发生率等方面发挥着作用。补益类中药能增加机体的免疫力,并能对抗化疗所致的粒细胞减少程度,间接发挥抗感染的效用。笔者用益气养阴、补肾生血为主配合化疗治疗急性白血病,无一例死于骨髓抑制期的感染,显示了中医药在急性白血病化疗中防治感染的作用(实用中西医结合杂志 1996;9:1027)。中国医学科学院血液病医院储榆林等采用中西医结合治疗46例血液病各种感染发热,平均5.8天体温恢复正常,且症状和体征的改善较为稳定,因而减少了抗菌素的使用总量与时间,降低了医院内感染的发生率(第四届全国中西医结合血液病学术会议论文汇编.1995.11.北京.58页)。  
    常用的祛邪法有如下几种:  
    1.  清热解毒法:适用于热毒炽盛。证见壮热寒战,汗出热不解,痛疡疮疔,红肿热痛,大便干结,尿短赤,脉洪数或弦数,方选五味消毒饮合黄连解毒汤。常用的药物有银花、野菊花、蒲公英、紫花地丁、银花、连翘、黄连、黄芩、黄柏、栀子等。     
    2 .辛凉解表法:适用于外感风热。证见身热不恶寒或微恶寒,伴头痛身痛,咽喉肿痛,口渴,舌尖红,苔薄白薄黄,脉浮数。方选银翘散加减。常用药物有银花、连翘、薄荷、荆芥、桔梗、牛蒡子、板蓝根、菊花、贯众等，咽喉肿痛明显者加山豆根、射干、马勃、黄芩等。
    3.清热定喘法:适用于肺热喘咳。证见发热口渴,喘咳气促,咯吐黄痰无汗或有汗,舌苔黄,脉滑数。方选麻杏石甘汤合千金苇茎汤加减。常用药物有麻黄、杏仁、生石膏、生甘草、鲜芦根、薏苡仁、冬瓜仁、桑皮、黄芩、鱼腥草、败酱草等。  
    4.清肺解毒法:适用于上焦头面热毒。证见面部肿痛红赤,溲赤便干,舌红苔黄,脉数。方选加味普剂消毒饮。常用药物有用黄芩、黄连、连翘、元参、板蓝根、大青叶、马勃、牛蒡子、僵蚕、桔梗、升麻，甘草、蒲公英、紫花地丁等。  
    5.清热利湿法:适用于下焦湿热。证见小腹急满,小便浑赤,溺时涩痛,淋沥不畅,咽干口燥,脉实而数者。方选八正散加减,常用的药物为木通、扁蓄、车前子、瞿麦、滑石、甘草梢、灯心草、山栀子、黄柏、知母等。血尿明显者加大小蓟、白茅根等。  
    6.清热化湿解毒法:适用于湿热蕴结于里。证见发热身重,胸闷腹胀,恶心呕吐,腹痛腹泻,舌红苔黄腻,脉滑数。方用三仁汤合葛根芩连汤加减。常用药物有杏仁、飞滑石、白通草、竹叶、厚朴、生薏仁、白蔻仁、葛根、黄连、黄芩、白头翁、马齿苋等。  
    7.清热解毒凉血法:适用于气血两燔。证见壮热口渴,烦躁神昏,衄血动血,舌红而干,苔黄燥或少苔,脉细数。方用清瘟败毒饮加减。常用药物为生石膏、生地黄、水牛角、黄连、黄芩、栀子、连翘、知母、赤芍、玄参、丹皮、银花、白茅根、甘草等。  
    8.局部用药:口腔粘膜糜烂者,局部可用锡类散或冰硼散;皮疮疡疖疔可用如意金黄膏外涂;肛周疼痛外涂九华膏;咽喉疼痛可口含六神丸或喉症丸,也可外喷双料喉风散。