对于过表达HOXA9和MEIS1的急性白血病患者，Menin抑制剂是一类重要的新型药物。伴有NPM1突变（NPM1c）和MLL重排（KMT2Ar）的急性髓系白血病（AML）对Menin抑制尤其敏感，DSP-5336是一种研究性口服小分子，能够抑制Menin和MLL的相互作用。2024 EHA年会上，MD安德森癌症中心的Naval Daver教授报告了DSP-5336治疗复发/难治性（R/R）急性白血病患者的首次人体I/II期研究剂量递增阶段的最新结果。

研究方法

本研究包括第一阶段剂量递增/优化和第二阶段剂量扩展，剂量递增阶段有两个平行组（组B：同时使用唑类抗真菌药物，组A：不使用唑类药物）。复发/难治性（R/R）急性白血病（AML或急性淋巴细胞白血病[ALL]）患者的纳入标准不限制既往接受过的治疗（允许既往接受过Menin抑制剂治疗），重点是有KMT2Ar和NPM1c的患者。

研究结果

截至2024年5月7日，共纳入57例患者。A组27例，B组30例。两组剂量范围为40-300 mg，BID。中位年龄63.0岁，57.9%为女性，93%为AML。患者既往接受过中位3线治疗（1-9），33.3%接受过胞移植，87.7%接受过维奈克拉治疗。分别在24例和14例患者中证实了KMT2A重排或NPM1突变。

迄今未观察到剂量限制性毒性（DLT）。与DSP-5336相关的TEAE（≥10%）包括呕吐和恶心。

最常见的>3级的非血液学相关TEAE（≥10%）包括肺炎、脓毒症和低钾血症。

最常见的血液学AE为发热性中性粒细胞减少症、白细胞增多症和贫血。

剂量＞140 mg BID时观察到的缓解率较高。接受＞140 mg BID治疗的既往未接受过Menin抑制剂治疗的KMT2Ar或NPM1c患者，总缓解率（ORR）（完全缓解[CR]+CR伴血液学不完全恢复[CRi]+形态学无白血病状态[MLFS]）为57%，CR+CR伴部分血液学恢复（CRh）率为24%。

在所有剂量水平下，平均血浆表观半衰期（t1/2）在A组为2-6小时，在B组为3-7小时，Tmax在2小时内达到。在两组重复给药时，几乎没有观察到药物蓄积。迄今为止的数据表明，唑类药物对暴露于DSP-5336没有显著影响。在KMT2A重排或NPM1突变患者中观察到可能提示白血病分化的药效学变化，包括与Rx治疗前相比，干性标志物HOXA9、MEIS1和PBX3快速下降，而分化标志物CD11B增加。

研究结论

DSP-5336在58例患者中耐受性良好，无DLT。未观察到与Rx相关的停药或死亡。药代动力学（PK）研究未发现与唑类药物有显著的药物相互作用。本研究未提供DS预防措施，DS病例可管理，无ICU或致死性结局。在接受＞140 mg BID治疗的既往未接受过Menin抑制剂治疗的患者中，观察到ORR为57%，CR+CRh率为24%的剂量依赖性应答。