T-BsAb在髓系肿瘤中的应用瓶颈与突破路径

T细胞衔接双特异性抗体(T-BsAb)已在淋巴系统肿瘤和骨髓瘤中展现出革命性免疫治疗价值，但在急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常肿瘤(MDS)等髓系恶性肿瘤中，其应用面临显著挑战，主要包括髓系毒性(myelotoxicity)和靶点特异性不足。

近日，《Cell Reports Medicine》发表的一篇综述，医脉通特此系统梳理了T-BsAb在髓系疾病中的靶点抗原、工程化设计策略及临床试验进展，为提升治疗特异性与安全性提供了新思路。

靶点抗原：从经典标志物向高选择性靶点演进

与急性淋巴细胞白血病(ALL)不同，AML和MDS目前尚无FDA批准的T-BsAb。理想的AML免疫治疗靶点应具备以下特征：在白血病原始细胞上高表达、在健康造血区室中低表达、并覆盖白血病干细胞(LSC)，以实现持久缓解。然而，多数髓系抗原与造血干细胞(HSC)及多能祖细胞共享，导致“靶向-瘤外”毒性远较B细胞耗竭更为棘手。综述依据“差异表达谱”和“治疗指数与转化验证”两大维度，对以下靶点进行了系统评估。

核心靶点一：经典髓系标志物的临床探索与局限

CD33：作为首个AML免疫治疗靶点，AMG330z在I期研究中显示41%患者原始细胞减少，3例达完全缓解，但AMG673及JNJ-67571244后续未观察到明确临床应答。

CD123：flotetuzumab为首个在AML中开展临床研究的DART分子。第二代MGD024允许间歇给药并预期降低CRS风险。vibecotamab在HMA失败的MDS/CMML中缓解率达68%，MRD阳性AML中为27%。JNJ-63709178因安全性问题终止研究。

CLL1(CLEC12A，CD371)：表达于多数AML原始细胞及白血病干细胞，但避免造血干细胞。MCLA-117已进入I期研究，TriKE及IL-18分泌型CAR-T等衍生策略在临床前中显示潜力。

FLT3(CD135)：约40% AML存在FLT3突变，但FLT3靶向T-BsAb AMG427仅在64例患者中实现1例完全缓解。CLN-049正处于I期评估。

WT1：在70%-90% AML原始细胞中表达，为胞内抗原。T细胞受体样T-BsAb在50例患者中仅4例完全缓解，研究已终止。

核心靶点二：新型高选择性靶点的兴起

CD70：在HMA治疗复发的AML中约40%表达，高风险遗传异常患者中近乎100%表达。多特异性DARPin MP0533(靶向CD33、CD123、CD70)已进入I/IIa期临床。PF-08046040(SEA-CD70)在MDS中已报告初步I期疗效数据。

NKG2D/NKG2DL：在AML中常上调表达。NKX101(靶向NKG2DL的异体CAR-NK)联合氟达拉滨和阿糖胞苷在I期研究中显示50%完全缓解率。

CD117(c-kit)：在高达100%的AML原始细胞中上调表达，但同时表达于造血干细胞。靶向CD117的T-BsAb正作为造血干细胞移植前的预处理方案进行测试。

B7-H3(CD276)：在多种癌症及AML原始细胞中表达，与不良预后相关。靶向B7-H3的CAR-T细胞已在血液及实体瘤中显示抗肿瘤活性。

LILRB4(ILT3)：在97%-100%的单核分化的AML中表达。抗LILRB4抗体IO-202联合阿扎胞苷在CMML的Ib期扩展队列中已报告结果。

IL1RAP：在80% AML中表达，覆盖白血病干细胞。IL1RAP×CD3 T细胞衔接抗体已显示可清除白血病干细胞。

FOLR2、CD74、CD38、MSLN、CD45、IL1RL1(ST2)、CD93、DLK1、CLEC2A、ADGRE5(CD97)、CD96、CD209等靶点处在不同临床或临床前阶段。其中CD209在2025年ASH报道的表面蛋白质组学中被识别为高选择性表达于AML、而不表达于HSC的靶点。

T-BsAb工程化设计：提升效力、降低CRS与ICANS风险

为克服经典CD3靶向T-BsAb的毒性限制，多种新型结构正在开发(图1)：

DART(双亲和重靶向)分子：如flotetuzumab(CD123)和第二代MGD024，后者允许间歇给药并预期降低CRS风险。

BiKE与TriKE：通过CD16招募NK细胞，降低T细胞相关CRS。GTB-3550(CD33×CD16+IL-15)已进入I期，TriKE同样针对CLEC12A。

双特异性ADC(BsADC)：如BVX001(CD33×CD7偶联auristatin)，仅在同时结合双靶点时释放载荷，减少对正常髓系细胞的毒性。

TriTE(三特异性T细胞衔接抗体)：同时靶向CD38、CD3和CD28，增强T细胞活化与持久性。

CITE(检查点抑制剂T细胞衔接抗体)与BICE(双特异性树突细胞-T细胞衔接抗体)：例如PD-1-CD33-CD3融合分子，可逆转T细胞耗竭。

TETRICE(四特异性T细胞衔接抗体)：基于IgG(L)-scFv 2+2平台，例如靶向IL1RL1的T-BsAb，在多个临床前AML模型中同时靶向LSC和微环境。

图1 髓系恶性肿瘤临床或临床前评估的双特异性抗体架构示例

耐药机制与联合策略

T-BsAb在AML/MDS中的疗效受限于三大挑战：靶点共享导致的瘤外毒性、抗原丢失/下调介导的耐药，以及高度免疫抑制的微环境。为应对这些挑战，以下策略正在探索：

双/多靶点设计：如MP0533(CD33×CD123×CD70)、CD33×CLL1复合CAR-T，以及CD70 CAR-T细胞同时分泌CD33 BsAb，可克服抗原异质性。

联合治疗：T-BsAb联合IL-15超级激动剂、免疫检查点抑制剂、共刺激激动剂或menin抑制剂，可增强T/NK细胞活性并逆转耗竭。

体外BsAb武装T细胞(EAT)：将患者自体T细胞与BsAb结合后再回输，以绕过肿瘤微环境中内源性T细胞的耗竭与衰老。

结语：迈向更精准、更安全的髓系免疫治疗

T-BsAb在髓系恶性肿瘤中的发展，正从CD33、CD123等经典靶点，转向CLL1、CD70、IL1RL1、CD209等更高选择性的新靶点;工程化平台从单特异性BiTE扩展到DART、TriKE、BsADC、CITE、TETRICE等多功能结构。未来进展将依赖适应性试验设计、实时MRD监测及生物标志物驱动的患者筛选策略。将分子、免疫和微环境生物标志物纳入入组与疗效评估框架，是推动T-BsAb在AML/MDS中实现更安全、更持久、更个体化治疗的关键路径。