弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其发病与年龄的增长密切相关，中位发病年龄为70岁。60-80岁的患者是DLBCL的主要发病人群，有研究报道该人群接受标准R-CHOP治疗的3年无事件生存率或无进展生存(PFS)率约为60%，生存结局较差，复发/难治性患者的二线缓解率和结局同样较差。自体造血干细胞移植(ASCT)为复发性化疗敏感的患者提供了生存获益(PARMA和ORCHARRD研究)，但通常只有部分>60岁的患者适合ASCT，而这些患者的生存期短于年轻患者。最近，研究者报告了老年患者和年轻患者接受嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)作为三线治疗的生存结局，两种人群的生存结局相当，年龄并未影响CAR-T的治疗效果。因此，报告CAR-T治疗前R-CHOP一线治疗60-80岁患者的生存结局、复发模式和二线治疗情况是有意义的。

LNH03-6B研究是一项III期、多中心、开放标签、随机研究(NCT00144755)，比较了2种免疫化疗方案(R-CHOP14和R-CHOP21)在未经治疗的60-80岁DLBCL患者(CD20+且存在≥1个aaIPI的不良预后因素)中的疗效。在2013年发表的中位随访56个月(27-60个月)的LNH03-6B研究结果显示，治疗组的PFS和总生存期(OS)之间未发现差异。LNH03-6B研究纳入的是一个巨大且同质的患者队列，因此延长随访时间对于评估结果是否随时间维持是至关重要的。

因此，研究者详细描述了LNH03-6B研究的长期随访(中位随访时间为10.1年)结果，以确定接受标准一线免疫化疗的60-80岁DLBCL患者的长期演变过程，特别关注疾病复发或进展患者的治疗和生存结局。

研究方法

该研究于2003年12月至2012年12月在法国、比利时、瑞士和葡萄牙的83家中心进行。患者接受8个周期的R-CHOP方案，在第一天静脉注射(IV)利妥昔单抗(375mg/m2)、环磷酰胺(750mg/m2)、多柔比星(50mg/m2)和长春新碱(1.4mg/m2，最多2mg)的联合治疗;口服泼尼松40mg/m2，每日一次，共5天。以上治疗每14天为一个周期(R-CHOP14)或21天为一个周期(R-CHOP21)。所有患者均接受神经脑膜预防，即每14天或21天连续4次鞘内注射甲氨蝶呤(15mg)。4个周期后和治疗结束时由当地研究者评估治疗缓解。在前2年内，每6个月对患者进行一次随访，此后每年进行一次随访，直至研究完成日期(2012年12月)。

主要终点为无进展生存期(PFS)(从随机分组至疾病进展或复发或全因死亡的日期)和OS。次要终点为从相关患者首次进展或复发日期开始测量的第二次无进展生存期(PFS2)和第二次总生存期(OS2)。

研究结果

1.患者特征

600例纳入意向治疗(ITT)人群，304例患者纳入R-CHOP14组，296例患者纳入R-CHOP21组。最终长期随访人群为256例患者。患者基线特征如下(表1)。

表1

2.疗效结果

在ITT人群中，观察到353例PFS事件(87例难治性疾病、126例复发和140例死亡)，10年的PFS率为40.4%(95%置信区间[CI]，35.9-44.9)(图1)。R-CHOP14组的10年PFS率为41.2%(95%CI，34.9-47.4)，R-CHOP21组的10年PFS率为39.5%(95%CI，33.1-45.9)(R-CHOP21的风险比[HR]：0.990[95%CI，0.803-1.219])。

图1

ITT人群的10年OS率为49.8%(95%CI，45.1-54.3)(图2)，R-CHOP14和R-CHOP21两组间的10年OS率估计值几乎相同(R-CHOP14组为49.8%[43.1-56.2]，R-CHOP21组为49.7%[43.1-56];R-CHOP21组的HR为0.999[0.797-1.251])。

图2

在ITT人群中，302例患者死亡，其中28例被研究者判定与R-CHOP方案的直接或间接毒性相关。具体死亡原因如下表所示(表2)。

表2

患者发生疾病进展/复发的概率从诊断后约5年开始趋于平稳，而死亡概率稳定增加(图3)。

图3

3.第一次进展后的挽救性治疗、PFS和OS

研究者收集了213例进展或复发患者中194例的详细信息。172例患者接受二线全身治疗，其中99例(57.6%)患者接受强化治疗，72例(41.9%)患者接受非强化化疗，1例(0.5%)患者参加临床试验。105/213例(49%)在二线治疗后发生疾病进展，77例(36%)患者死于二次进展。首次进展后，1年的PFS2率为37.9%(31.4-44.5)，1年的OS2率55.8%(48.8-62.2)(图4)。

图4

73例(12.2%)患者发生继发性恶性肿瘤(R-CHOP14：n=41[13.5%];R-CHOP21：n=32[10.8%])(表3)，包括18例(24.7%)鳞状细胞癌(R-CHOP14：n=9;R-CHOP21：n=9)、3例急性髓性白血病(R-CHOP14：n=2;R-CHOP21：n=1)和1例骨髓增生异常综合征(R-CHOP14组)。38例(12.6%)患者死于继发性恶性肿瘤。

表3

研究结论

在LNH03-6B研究的10年随访中，ITT人群的10年PFS率为40.4%(95%CI，35.9-44.9)，10年OS率为49.8%(95%CI，45.1-54.3)，R-CHOP21和R-CHOP14组的生存结局相似，R-CHOP方案治疗老年DLBCL患者的生存获益持续存在，但疾病复发或进展导致了二线治疗的不良预后。