一、概述

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是以成熟CD5+B淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结的大量聚集为特征的惰性淋巴增殖性疾病。CLL主要见于老年人，发病年龄多为67~72岁，男性患者多于女性。随着危险分层的出现及分层指导治疗的应用，CLL患者的预后大大改善。

近年来，随着抗CD20单克隆抗体——利妥昔单抗的应用，B细胞恶性肿瘤的治疗取得了里程碑式的进步。目前，CLL首选标准治疗方法为氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗联合方案（FCR），但年老体弱的患者对这一方案的耐受性极差。而这类年老体弱的患者对苯丁酸氮芥单药方案耐受性很好，可预后改善却不显著。基于这个背景，研究人员尝试着将抗CD20单克隆抗体与苯丁酸氮芥联合应用，探讨适合这类特殊人群最合适的治疗方法。

二、治疗进展

1. 利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥作为一线方案

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，通过抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）、补体依赖性细胞毒作用（CDC）及直接促进肿瘤细胞凋亡等机制清除B细胞。

早在2013年，研究报道了苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗（Chl-R）治疗27例未经治年老和/或体弱CLL患者的疗效。中位年龄72岁，所有患者均不存在del（17p）。总反应率（OR）为74%，其中完全缓解率（CR）为26%；分别在29个月和32个月后达到了中位无进展生存（PFS）和中位至治疗时间。最常见的不良反应为3/4级中性粒细胞减少。该研究数据表明，Chl-R方案可安全有效地治疗年老和/或体弱CLL患者。

Hillmen等在2014年报道了100例年龄超过70岁且伴合并症的CLL患者的数据。经过6个周期的Chl-R方案治疗后，OR为84%，CRCR，中位PFS为23.5个月，OS未达。最常见的3/4级不良反应为中性粒细胞减少。研究作者表示，利妥昔单抗的加入可能会提高疗效，且未增加毒性。同年，Foà等也报道了相似数据，年老CLL患者最初先接受Chl-R方案的诱导治疗，随后接受或不接受利妥昔单抗的维持治疗。结果发现，接受或不接受R维持治疗的患者中位PFS无显著差异。

Goede等比较了抗CD20单抗联合Chl和Chl单药治疗对未经治且存在合并症的CLL的疗效。该研究分为3组：Chl单药组、Chl联合obinutuzumab组和Chl联合利妥昔单抗组。Chl联合利妥昔单抗组的OR65.7%，CR7.3%，中位PFS 16.3个月；55%的患者出现了3级以上不良反应。

最近，Goede等也报道了CLL11研究中该联合方案治疗这类患者的安全性和有效性，OR达88%，CR 31.4%，极少数患者需要调整剂量，最常见的不良反应为3/4级中性粒细胞减少。

目前报道的研究结果大致相同，但也存在一定的差异，这种差异可能与不良遗传学特征如del（17p）和未突变IGHV有关。

提要：利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥治疗年老和/或体弱CLL患者来说毒性小，高OR，可产生持久的PFS，可作为不伴del（17p）/TP53异常的这类患者的重要选择。

2. 奥法木单抗联合苯丁酸氮芥作为一线方案

奥法木单抗是全人源化靶向抗CD20单克隆抗体，具有更强的增强补体依赖性细胞毒性反应，与利妥昔单抗的抗体依赖性细胞介导细胞毒作用相似。

Hillmen等比较了447例未经治的年老和/或合并症CLL患者分别接受O-Chl联合方案或Chl单药方案治疗的疗效。联合治疗组的ORR和CR分别为82%和12%（单药组分别为69%和1%），中位PFS显著优于单药治疗组，中位OS未达。

基于这些数据，2014年8月美国食品药品监督管理局（FDA）批准了O-Chl联合方案一线治疗不适合氟达拉滨方案治疗的CLL患者。2014年5月，欧洲药品管理局（EMA）批准了奥法木单抗的相同适应证，与Chl或苯达莫司汀联合使用治疗未经治且不适宜氟达拉滨方案治疗的CLL患者。

提要：奥法木单抗的加入也显著提高了苯达莫司汀单药治疗年老和/或合并症CLL患者的缓解率和生存率，目前该方案已获得适应证批准。

3. Obinutuzumab联合苯丁酸氮芥作为一线方案

Obinutuzumab是第二代抗CD20单抗，已被EMA批准与苯丁酸氮芥联合一线治疗不适宜氟达拉滨方案治疗的CLL。

在CLL11研究中，Goede等比较了Obinutuzumab和利妥昔单抗分别与苯丁酸氮芥联合治疗未经治的体弱CLL患者。333例患者接受了Chl-obinutuzumab联合治疗，中位年龄74岁，分别有62%和7%的患者存在未突变IGHV和del（17p）。结果显示，OR为77.3%，CR为77.3%，PR为55%；分别有19.5%和37.7%的患者达到了骨髓和外周血MRD阴性；26.7个月时中位PFS未达。

最近，Goede等报道了CLL-11研究的最新结果。Chl-obinutuzumab联合治疗组的PFS和至下次治疗时间（TTT）显著长于Chl-利妥昔单抗联合治疗组，OS无差异，需进一步随访。但与Chl单药治疗相比，Chl-obinutuzumab方案和Chl-利妥昔单抗方案产生的OS明显更长。

基于这些研究数据，研究人员推测标准剂量的Chl-利妥昔单抗方案可能与低剂量的Chl-obinutuzumab方案同样安全和有效。

提要：Obinutuzumab联合苯丁酸氮芥治疗年老/体弱CLL患者可产生高OR和CR，并且部分患者还获得MRD阴性。

4. 苯达莫司汀联合抗CD20单抗

苯达莫司汀联合抗CD20单抗对年老CLL患者可能是安全有效的。

在CLL10研究中，超过65岁的患者接受苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR方案）比FCR方案耐受性更好，但OR、PFS和OS无显著差异。Laurenti等报道了70例CLL患者（中位年龄为72岁）接受苯达莫司汀（90 mg/m2）和标准剂量的利妥昔单抗治疗的疗效。OR为88.6%，中位PFS为35个月；2年时89.6%的患者存活。总体而言，这个方案的耐受性很好，但54%的患者因血液学和非血液学毒性需要降低苯达莫司汀剂量至70 mg/m2。

Gentile等报道279例未经治CLL患者接受BR方案治疗的结果。中位年龄为70岁。结果显示，OR 86.4%，CR 28%；随访2年后，69.9%的患者未出现疾病进展。

Michallet等报道了IIIb期MaBLe研究结果。该研究比较了BR方案和Chl-R方案分别治疗不适宜氟达拉滨方案的CLL的疗效。在BR方案组中，中位年龄72岁，OR 91%，CR 24%，既往未接受治疗的患者的中位PFS为39.6个月，OS为43.8个月。

随后，研究人员探讨了奥法木单抗联合苯达莫司汀与苯达莫司汀单药（B-Ofa）治疗不适宜氟达拉滨方案的CLL患者的疗效。Flinn等报道了一项II期研究结果，97例未经治或复发CLL患者接受了B-Ofa方案治疗结果显示，未经治患者的OR 95%，CR 43%，89%的患者完成了所有6个周期的治疗，且耐受性好。

这些研究表明，对于不适宜氟达拉滨方案的CLL患者，BR或B-Ofa联合方案可作为另一种合理有效的一线治疗方案。苯达莫司汀联合方案对年老患者的疗效看似优于伴合并症患者的疗效。这些研究还表明，苯达莫司汀的开始剂量为70 mg/m2可能对年老或体弱CLL患者更合适。

2017年2月，美国NCCN指南发布了CLL临床诊治指南，推荐苯达莫司汀（起始剂量70 mg/m2，如果耐受，可逐渐增加至90 mg/m2）联合利妥昔单抗治疗既往未接受治疗、不伴del（17p）/TP53，且年龄超过65岁或年龄不超过65岁但有，明显合并症的CLL患者。

提要：苯达莫司汀联合抗CD20单抗治疗年老/不适宜氟达拉滨方案治疗的CLL患者，OR率高，多数患者耐受性好，推荐剂量为70 mg/m2。

5. BCR抑制剂治疗年老体弱且伴17p/TP53的患者

近年来发现B细胞受体（BCR）信号通路的慢性活化及其下游Bruton酪氨酸激酶（BTK）的过度表达和活化是多种B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的发病基础。Ibrutinib和idelasib是两种口服小分子BTK抑制剂，在治疗CLL方面也表现出很好的疗效。

Ibrutinib已被批准用于复发/难治性CLL以及既往未接受治疗且伴有del（17p）或TP53突变的CLL的治疗，推荐剂量为420mg/d。

最新随访数据显示，复发/难治性CLL患者的OR为90%，30个月时预计PFS为69%，其中伴del（17p）的患者为48%，伴del（11q）患者为74%，无任何遗传学异常的患者为87%。这些结果表明，Ibrutinib可作为复发/难治性患者的治疗选择，尤其是伴del（17p）/TP53异常的患者。

Farooqui等报道了51例伴del（17p）/TP53的CLL患者经Ibrutinib治疗后的疗效数据。24周后，总体OR为92%，未经治患者的OR为97%，PFS为82%，整体耐受性好。

2014年，FDA和EMA均批准了Idelasib联合抗CD20单克隆抗体用于治疗既往至少接受1种方案治疗后的CLL患者，EMA还批准该方案用于伴del（17p）或TP53突变且不适宜其他任何方案治疗的CLL患者的一线治疗。

Furman等比较了Idelasib联合利妥昔单抗（Idela-R）与利妥昔单抗单独治疗既往接受多种方案治疗后的CLL患者的疗效。结果显示，Idela-R组的OR为81%，中位PFS为19.4个月，不良反应轻微。随后有研究也探讨了Idelasib联合奥法木单抗（Idela-Ofa）治疗这类患者疗效，结果相似。但在OS方面，两项研究出现了差异，Idela-R方案表现出OS获益的优势，而Idela-Ofa方案未显示出这种优势。

OBrien等评估了Idela-R方案治疗64例未经治的年老CLL患者的疗效。OR97%，CR19%，伴del（17p）/TP53突变患者的OS率达100%；36个月时的PFS为83%。

在2017年EHA大会上，Hillmen等报道了II期研究结果。102例未经治且伴del （17p）的CLL患者接受了Idela-R方案治疗。中位年龄为66岁。结果显示，OR为80%，CR为8%，不良反应轻微，与之前报道相似。

提要：BCR抑制剂可作为年老/体弱，且伴有del（17p）/TP53突变CLL患者的治疗选择。首选方案是Ibrutinib，而对于不适宜Ibrutinib的患者可考虑Idelasib联合利妥昔单抗或奥法木单抗。

三、结语

新药的出现为年老、体弱的患者带来了治愈的希望，而这些新药在伴有del（17p）或TP53突变和复发/难治CLL患者中也展示出了令人鼓舞的结果。很多新的靶向药物已应用于CLL的治疗，这些新的药物可能会在未来CLL的治疗中发挥至关重要的作用。