Matt S. Zinter教授等人分析了儿童HCT之前的肺病毒感染、微生物组耗竭、肺部炎症和上皮损伤等因素对HCT后肺损伤发生情况的影响，并进一步探讨了如何降低儿童HCT的发生，以提高儿童HCT的整体安全性。

研究背景和目的

欧美每年>7500例患儿因疾病治疗需要接受造血细胞移植(HCT)。儿童HCT肺毒性的发生率为10%-40%，发生原因包括感染、治疗相关毒性、排异和其他形式的非感染性炎症。接受HCT的患儿发生肺损伤后预后较差，其中需要使用呼吸机的患儿死亡率约为40%，患有急性呼吸窘迫综合征的患儿死亡率则超过60%。因此有必要确定HCT后肺损伤的发生因素，促进预防、早发现和以生物学为目标的治疗手段的发展。既往相关研究显示，与儿童HCT后肺损伤发展相关的临床因素包括HCT前肺功能检查受损、HCT前高分辨率胸部断层扫描(HRCT)异常、使用清髓性预处理方案和/或特定的化疗药物(如白消安、博来霉素)、接受全身照射、接受HLA不相合的移植;而与儿童HCT后肺损伤相关的HCT发生前的微生物学因素为移植时的呼吸道病毒(RV)感染，这可能是引发HCT肺损伤的原因，可能是由于HCT和/或气道上皮损伤引发同种免疫炎症;与HCT之后的肺损伤相关的其他微生物学因素包括HCT之前巨细胞病毒血清阳性、肺部细菌或侵袭性真菌感染史。

为了进一步确定与HCT后肺部损伤相关的HCT前生物学因素，研究者将HCT前常规接受支气管肺泡灌洗(BAL)的儿童患者纳入研究队列，使用先进的转录组学测序技术进行样本检测。

研究方法

本研究分析了2005年至2016年间在乌得勒支大学医学中心接受常规HCT前BAL的181例小儿HCT候选人的生物标本。将患儿的BAL液进行微生物和人类RNA的转录组测序，并使用无监督聚类和广义线性模型将微生物组基因表达数据与HCT后肺损伤的发生关联。微生物与基因的相关性已使用不同队列的18例儿科HCT候选者进行了验证。

研究结果

研究纳入的患者HCT后肺损伤的总发生率为21%，致命肺损伤的发生率为9.4%。单因素分析结果显示，近期(2013-2016年)开展的HCT肺损伤发生率、复发率、肺损伤相关死亡率较低。此外，青少年患者的死亡率和非复发性死亡率均较高。常规微生物学检测结果显示，近50%的患儿HCT前BAL样品中检测到病原体。患儿HCT后发生的腺病毒血症与HCT后肺损伤有关。

研究者进一步将患儿BAL样本的微生物组数据与标准化的人类蛋白质编码基因计数相结合，并使用UMAP方法进行降维，以产生4簇截然不同的HCT前转录组，其中簇1口咽微生物富集组、簇2微生物耗竭组、簇3口咽微生物含量低组以及簇4病毒富集组。每个BAL样品中总呼吸病毒RNA量和细菌RNA量的空间叠加显示，这些簇由包含跨越多个数量级的显著不同的微生物组成。结果显示，患儿HCT后的肺损伤的累积发生率在4簇患者之间具有显著差异(P<0.001)。其中，簇3患者比簇2患者的HCT后肺损伤累积发生率更高(44.4±0.6% vs 9.5±0.1%，SHR：5.6，95%CI：2.5-12.8，P<0.001)。

HCT致肺损伤后死亡的累积发生率在4簇患者之间也有显著差异(P=0.003)。多变量竞争风险回归分析结果显示，4簇患者致命HCT后肺损伤的发生率显著不同(P=0.032)。此外，致命的HCT后肺损伤与上皮-表皮分化的激活、粘液产生、细胞粘附相关。研究者在一个单独的验证队列中证实了肺呼吸病毒载量，口咽微生物类群和肺基因表达之间的关联，以及与HCT后肺损伤的相关性。

研究结论

该研究结果表明，对需要接受HCT的患儿，在HCT前对BAL液的微生物组数据进行评估，或可发现能从病原微生物学干预中受益的高危患儿。