巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia）是由于叶酸和（或）维生素B12缺乏引起的贫血。叶酸和维生素B12参与细胞核DNA的合成，缺乏时造成细胞核发育障碍，故是一种全身性疾病。骨髓中红细胞和髓细胞系出现“巨幼变”是本病的重要特点。除贫血外，皮肤粘膜等增殖较快的细胞亦可受累。维生素 B12缺乏可影响神经系统。国内巨幼细胞贫血以营养性为多见，其中又以叶酸缺乏者为主。欧美国家常见的恶性贫血（pernicious anemia）在我国罕见。
【叶酸和维生素B12的代谢和功能】
一、叶酸的代谢和功能叶酸（folic acid）是蝶酰谷氨酸和具有类似生物活性相关化合物的总称，属水溶性B族维生素。天然叶酸多为多谷氨酸盐形式。机体所需叶酸由食物提供，本身不能合成。绿色蔬菜、水果、酵母、动物肝肾等组织富含叶酸。叶酸主要在空肠吸收。叶酸的多谷氨酸盐形式必须经肠粘膜刷状缘分泌的一种羧肽酶转变为单谷氨酸盐才能被吸收。甲基四氢叶酸盐通过简单的弥散形式吸收，其他单谷氨酸盐则通过主动转运形式吸收。在吸收过程中，大部分叶酸转变为甲基四氢叶酸盐。血循环中的叶酸为甲基四氢叶酸单谷氨酸盐，多数以游离或与非特异性血清蛋白松散结合的形式存在，少数与较特异的膜相关叶酸结合蛋白结合。细胞可能是通过特异性受体摄取叶酸。叶酸进入细胞后，转变为多谷氨酸盐，是储存和发挥辅酶活性的必要形式。人体的叶酸储存量约为5~10mg，主要以多谷氨酸盐形式储存于肝脏。叶酸每日需要量为200ug。叶酸及其代谢产物主要通过肾脏排泄，少量由胆汁排泄。胆汁排泄的叶酸可被肠道再吸收，构成叶酸的肠肝循环。  
叶酸的活性辅酶形式是还原型四氢叶酸。四氢叶酸是分子间一碳基团转移的辅酶。在脱氧尿苷酸转变为胸苷酸反应中和嘌呤合成中均需要叶酸。前者是红细胞生成过程中DNA合成的速率限制性因素。因此，叶酸缺乏可造成DNA合成障碍，细胞核发育迟缓，导致巨幼细胞贫血。  
二、维生素B12的代谢和功能维生素B12又称氰钴胺，属于可啉类化合物。高等植物不能制造维生素B12。人体所需维生素B12主要依靠动物性食品提供，含量丰富者有肝肾组织、肉类、蛋类和乳类制品。维生素B12的吸收涉及一系列复杂步骤，包括：①氰钴胺与食物的解离；②氰钴胺在胃内与R-蛋白（rapid protein）形成结合物；③结合物在小肠上段经胰酶的消化并将氰钴胺转至内因子，形成氰钴胺-内因子复合物；④氰钴胺-内因子复合物与回肠细胞受体结合，通过胞吞作用进入细胞并与转钴蛋白II结合。转钴蛋白II将维生素  B12转运送至各组织。血液中的维生素B12主要以甲基钴胺形式存在。正常成人约有3~5mg的维生素B12储存量，大部分储于肝脏。维生素B12每日需要量仅为2~5ug。维生素B12排泄甚少，主要经尿排泄，每日约30ng。泪液、唾液及乳汁亦排出微量维生素B12。经胆汁排泄的部分维生素B12可被肠道再吸收，构成维生素B12的肠肝循。
维生素B12作为辅酶参与多种酶反应。在哺乳动物已确定有两种维生素B12依赖性酶反应。一种是由高半胱氨酸合成甲硫氨，又称甲基高半胱氨酸。在该反应中，维生素B12由甲基叶酸获取甲基，转变成甲基维生素B12，然后再将甲基传递给高半胱氨酸，使其转变为甲基高半胱氨酸。维生素B12缺乏时，上述转甲基反应受阻，甲基叶酸不能转变为合成胸苷酸所需的辅酶形式N5，10-亚甲基四氢叶酸，从而导致DNA合成障碍。另一种是将甲基丙二酰辅酶A转变为丁二酰辅酶A。维生素B12缺乏造成丙二酰辅酶A的堆积，影响神经髓鞘形成，从而出现神经系统症状。
 【 病因的发病机制 】
一、病因 叶酸和维生素 B12 缺乏的原因概括如下。
（一）叶酸缺乏
①摄入量不足：食物供给不足是叶酸缺乏最主要的原因。叶酸广泛存在于多种食物，但因对热敏感，过度烹饪将造成其破坏。乙醇影响叶酸的代谢，酗酒特别是伴有肝硬化者易于发生叶酸缺乏。婴幼儿叶酸缺乏多因喂养不当所致；②吸收不良：病因包括小肠炎症、肿瘤、肠切除术后、热带口炎性腹泻及麦胶性肠病等；③需求量增加：见于生长快速的婴幼儿、妊娠、慢性炎症及感染、恶性肿瘤、慢性溶血性疾病、甲状腺功能亢进和白血病等情况；④药物影响：氨甲蝶呤是直接的叶酸拮抗剂。其他影响叶酸代谢或吸收的药物有苯妥英钠、扑痫酮、苯巴比妥、卡马西平、柳氮磺吡啶及氨苯蝶呤等。机体叶酸储备有限，正常成人给予叶酸缺乏食谱3周后，血清叶酸水平即见降低，继续剥夺叶酸则相继出现中性粒细胞分叶过多，大椭圆红细胞增多，骨髓细胞巨幼性改变，4~5个月后出现贫血。
（二）维生素 B12 缺乏因肉蛋类动物性食品富含维生素 B12 且体内储备较多，故营养性摄入不足所致缺乏者并不多见。严格的素食者是易发生维生素 B12 缺乏的特殊群体。吸收不良是维生素 B12 缺乏的主要原因。①内因子缺乏：全胃切除后所有分泌内因子的细胞均丢失，如不加干预，患者最终将不可避免地发生维生素 B12 缺乏所致的巨幼细胞贫血。发病时间平均在术后5年（2~10年）。少数胃大部分切除者亦可发生维生素 B12 缺乏，但潜伏期更长。恶性贫血患者出现抗壁细胞抗体和抗内因子抗体，造成维生素 B12 吸收障碍。②小肠疾患：小肠细菌过度增殖综合征（病因有盲袢综合征、肠道憩室、瘘管、狭窄等）、回肠切除或回肠旁路术后等。③药物诱发：对氨基水杨酸、秋水仙碱、新霉素、奥美拉唑及乙醇等药物均有引起可逆性维生素B12 缺乏的报道。④其他原因：包括先天性转钴蛋白II缺乏症、慢性胰腺疾病、长期血液透析等。
二、发病机制 叶酸和维生素B12均为DNA合成过程中的重要辅酶，缺乏时将造成细胞DNA合成障碍。造血细胞受累的特点是细胞核/浆发育失衡，细胞核分化落后于细胞浆，细胞体积大，呈现巨幼变形态。受累的红系前体细胞不能正常分化发育成熟，大部分在骨髓中原位破坏，称为无效造血。维生素 B12 缺乏所致的巨幼细胞贫血可引起神经脱髓鞘变，出现相应神经系统表现。
【 临床表现 】
一、血液系统表现 患者发病缓慢，特别是维生素 B12缺乏所致者。就诊时多呈中至重度贫血，并伴有贫血的一般表现，如头晕、乏力、活动后心悸气促等。部分患者出现轻度黄疸。少数患者可有脾大。
二、非血液系统表现
①消化系统：常见症状有食欲不振、腹胀、腹泻或便秘。部分患者可发生舌炎，表现为舌痛和舌质绛红（牛肉舌），可伴有舌乳头萎缩，多见于恶性贫血。②神经系统：见于维生素B12缺乏，特别是恶性贫血，病变主要累及脊髓后侧束的白质和脑皮质，周围神经亦可受累，出现周围神经病和亚急性脊髓联合变性的表现，如四肢远端麻木、深感觉障碍、共济失调和锥体束征阳性。轻度脑功能障碍以抑郁和记忆障碍为常见，严重者偶可出现妄想、幻觉及躁狂等精神异常症状。③其他表现：部分患者可有体重降低和低热。
【 实验室检查 】
一、血象
贫血呈大细胞性（MCV＞100fl），也可为正常细胞正常色素性。血片中可见红细胞大小不均，以大细胞为主，椭圆红细胞和异形红细胞增多，中性粒细胞分叶过多。网织红细胞正常或轻度增多。严重者可呈全血细胞减少.
二、骨髓象
增生活跃，以红系细胞增生为主。各系细胞均呈巨幼变特征，胞体增大，细胞核发育落后于细胞浆。可见双核或多核巨幼红细胞。巨晚幼粒细胞和巨杆状核粒细胞在发病早期即可出现。巨核细胞胞体巨大，分叶过多，胞浆内颗粒稀少.
三、生化检查 ①叶酸和维生素B12 测定：是诊断的重要依据。血清叶酸<6.81nmol/L，红细胞叶酸＜227nmol/L可诊断为叶酸缺乏。血清维生素B12 ＜ 74pmol/L 可诊断为维生素 B12 缺乏。 ② 胆红素代谢：因无效造血，胆红素可轻度升高，尿胆原排出增多。 ③ 铁代谢：如不伴有缺铁，多数患者血清铁升高，骨髓内外铁正常或轻度增多。 ④红细胞酶类：大多数患者的血清乳酸脱氢酶活性升高，其他红细胞酶如苹果酸脱氢酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和 α -羟丁酸脱氢酶活性亦升高。
⑤ 其他：Schilling试验有助于判断维生素 B12缺乏的原因。脱氧尿核苷抑制试验有助于疑难病例诊断。胃液分析恶性贫血呈真性缺乏，营养性叶酸和维生素 B12 缺乏在有效治疗后胃酸可恢复正常。
 【 诊断和鉴别诊断 】
一、诊断 病史采集应注意饮食习惯，叶酸和维生素B12摄入和需求的情况，临床贫血表现。实验室检查符合大细胞贫血，中性粒细胞核分叶过多，骨髓三系造血细胞呈典型的巨幼变，一般可明确诊断。必要时可选用有关实验室检查，进一步确定维生素缺乏的原因和种类。治疗试验性给予叶酸和维生素B12，如4~6天后网织红细胞上升，有助于诊断。
二、鉴别诊断 主要与可引起全血细胞减少和骨髓中出现细胞巨幼样变的疾病相鉴别，前者如再生障碍性贫血，后者如红白血病及骨髓增生异常综合征等。
【 治疗 】 营养性缺乏者应补充相应维生素，吸收不良者应寻找并去除病因。
一、叶酸治疗
一般选用口服制剂，叶酸5~10mg，每日3次。吸收障碍者可改用注射制剂四氢叶酸钙，3~6mg肌肉注射，每日1次，直至血象完全恢复。如伴有维生素
B12 缺乏，单用叶酸可加重神经系统症状，应同时合用维生素 B12 。
二、维生素 B12 治疗
 维生素B12100g肌肉注射，每日1次，直至血象完全恢复。全胃切除或恶性贫血患者因维生素 B12 吸收障碍为不可逆性，需终生维持治疗，维生素 B12100g肌肉注射，每月1次。
叶酸和维生素B12治疗开始后，患者的网织红细胞在4~6天内即见上升，10天左右达高峰，骨髓细胞巨幼变亦迅速改善，伴以血红蛋白的上升。大多数患者血象在1~2个月内恢复正常。如病情恢复不满意，应注意查找原因并加以纠正（如伴有缺铁，应补充铁剂）。
【 预防 】
加强营养知识的宣传教育，提高群众卫生保健意识，有助于营养性巨幼细胞贫血的预防。易发人群如婴幼儿和孕妇应注意合理饮食，必要时补充相关维生素。