1. 药物性免疫性血小板减少症分类：

根据发病机制可分为免疫介导的和非免疫介导的两类。GPIIB/IIIa和GPIB/IX是药物诱导的免疫性血小板减少症(DITP)病例中最常见的靶抗原。血小板因子4(PF4)是肝素诱导的血小板减少症(HIT)和疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症(VITT)的靶抗原。非免疫介导的血小板减少是由于药物分子对血小板或巨核细胞的直接毒性所致。DITP通常与出血风险增加相关，HIT和VITT由于血栓栓塞并发症的高发生率而具有较高的死亡率。

2. 药物性免疫性血小板减少症的临床特点：

(1)药物性免疫性血小板减少(DITP)通常发生在首次给药后约5～10天，血小板计数的中位最低点<20×109/L。 出血是DITP的常见并发症。 大出血和致命性出血发生率分别为9%和0.8%。

(2)肝素诱导的血小板减少症(HIT)的特征是从肝素治疗的第5-10天开始血小板计数下降>50%(从第一次使用肝素时的最高值开始)，有或无血栓栓塞事件。在接受肝素后100天内再次接触肝素的患者中，可以更早地观察到HIT(快速发作HIT)。在以弥散性血管内凝血(DIC)为特征的HIT亚组中，血小板计数下降更大(<20×109/L)。血栓形成是HIT最严重的并发症。HIT患者可能会出现无症状的下肢和上肢静脉血栓形成。HIT罕见的并发症包括大脑和内脏静脉血栓形成，以及导管相关血栓形成。 动脉血栓虽然不太常见，但也有报道。

(3)疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症(VITT)特征是在给药腺病毒载体疫苗后4-30天内出现血栓形成、血小板减少和PF4反应性抗体。在美国接种AD26.CoV2.S疫苗后，每百万剂疫苗的发病率为3.5。脑静脉窦 (CVST) 是血栓形成的最常见部位，首发症状是严重的头痛。脑缺血和出血患者存在精神状态改变和/或局灶性神经功能缺损。腹痛是内脏静脉血栓形成的征兆，而呼吸困难和胸痛则提示肺动脉栓塞，下肢DVT患者有腿部疼痛或肿胀。

(4)免疫检查点抑制剂诱导的免疫性血小板减少症 免疫检查点抑制剂(ICI)是针对肿瘤细胞用来逃避免疫监视系统的蛋白质(PD-L1和CTLA4)的单克隆抗体。 ICI免疫治疗过程中引起的ITP很少见，发病率在0.2%至2.8%之间，几乎从来没有严重或致命的情况。大多数症状出现在治疗的头12周内，诊断只能通过排除进行。当血小板计数下降到50×109/L以下(3级和4级)时，应暂停ICI治疗，并建议至少四周内使用大剂量皮质类固醇和/或IVIG。

3. 药物性免疫性血小板减少症的诊断标准:

(1)血小板减少症发病前5-10天接触新药;

(2)停用可疑药物后血小板减少恢复;

(3)停用可疑药物后，继续或重新引入其他药物，血小板计数维持正常;

(4)排除血小板减少的其他原因;

然而，考虑到获得性血小板减少症在服用多种药物的患者中很常见，并有可能导致血小板减少症的共病患者，仅根据临床信息确定导致血小板减少症的药物可能非常困难。 因此，建议体外确认药物依赖性抗体。但由于某些药物的不溶解性，药物依赖性抗体分析方法具有中等的敏感性，且由于某些抗体对药物代谢物具有特异性，因此无法用这些抗体进行检测。

4. 如何治疗怀疑有药物性免疫性血小板减少的患者呢?

(1)立即停药。尽可能停用并更换最近5-10天内开始使用的所有药物，也可以逐一停用。

(2)采血样分析药物依赖性抗体，尽可能在给予静脉免疫球蛋白(IVIG)之前或至少48小时后收集。

(3) 一般在停用这些药物达到这些药物或药物代谢物的4-5个半衰期后，血小板计数就开始恢复。 值得注意的是，只要药物或其代谢物存在于血浆中，血小板的输注就难以成功。

(4)在严重血小板减少和出血的患者中，或在出血高风险的患者中可使用高剂量的IVIG(1g/kg)来加速血小板的恢复。

(5)有研究表明，民间药物、草药制剂甚至食物偶尔会引发急性血小板减少。尚不清楚免疫机制是否是所有这些病例血小板计数下降的原因，所以也要注意能不用尽量不用。

总之，可用可不用的药物尽量不用，不要把简单的事情复杂化，也不要让治疗性药物引起不必要的麻烦或者祸端。

图 药物诱导的血小板减少症(DITP)、免疫检查点抑制剂诱导(ICI)的血小板减少症(ITP)、肝素诱导的血小板减少症(HIT)和疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症(VITT)的病理生理学示意图。

参考文献：

Haematologica. 2022 Jun 1;107(6):1264-1277. doi: 10.3324/haematol.2021.279484.

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Eur J Haematol. 2021 Aug;107(2):173-180. doi: 10.1111/ejh.13665. Epub 2021 Jun 9.