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原发性血小板减少性紫癜(ITP)的治疗策略

作者:佚名    来源:本站原创    浏览: 次   更新时间:2017年08月30日   

  原发性血小板减少性紫癜(ITP)的治疗策略

  原发性血小板减少性紫癜(ITP)是由于血小板破坏过多伴有巨核细胞成熟障碍而引起的,以血小板减少,皮肤粘膜、甚至内脏出血为主要表现的一种获得性出血性疾病,又称为特发性血小板减少性紫癜。因85%以上病人血小板或血清表面有IgG抗体,其发病与自身免疫有关,故又称自身免疫性血小板减少性紫癜。部分病人合并自身免疫性溶血性贫血,即称为伊文氏(Evans)综合征。

  ITP的发病率:本病为常见出血性疾病,临床分为急性和慢性两型,发病率约为1/20,000,多见于儿童和青壮年,30岁以下占60-70%,40岁以上不超过10%,发病无地域差别,死亡率小于1%,多死于内脏特别是颅内出血。预后大多良好。急性型有自限性,慢性型甚少自愈,易反复发作,病程可长达数年。

  本病属中医血证中紫癜、崩漏等范畴。

  [病因及发病机理]

  ITP的病因和发病机理尚未完全清楚,一般认为与下列因素有关:

  (一)发病因素:本病为后天获得性出血性疾病,其发病与下列因素有关:

  1、年龄因素:急性型多见于2-6岁儿童;慢性型多见于成人。

  2、性别因素:慢性型以青年女性为多,男:女发病率为1:3-4;急性型性别差异不明显。

  3、免疫因素:慢性ITP发病与自身免疫有关,具体病因未明。急性ITP发病与病毒感染有关,这些病毒包括风疹病毒、麻疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、腮腺炎病毒、水痘、带状疱疹病毒、肝炎病毒等,甚至某些病毒活疫苗注射亦可通过激发免疫反应引起急性ITP。

  (二)发病机理:

  ITP发病的基本环节可能是病毒感染等因素,产生免疫复合物与血小板膜上Fc受体结合,并激活或刺激抗血小板抗体(主要是PAIgG)增高,使血小板和巨核细胞受到破坏,其破坏的主要场所是脾、肝及骨髓。

  急性ITP是由于病毒感染后,体内产生与病毒(抗原)有关的抗体,再与血小板膜发生交叉反应,使血小板受到非特异性损伤,并被单核-巨噬细胞系统所清除;或抗病毒抗体与相应抗体原结合形成免疫复合物,附着于血小板表面所致。

  慢性ITP的发生,主要是由脾脏产生的血小板抗体IgG(PAIgG)先通过其Fab片段与血小板膜上的相关抗原特异性结合,暴露出Fc片段,并与巨噬细胞的Fc受体结合,引起血小板吞噬或破坏;另外,免疫复合物(CIC)通过其IgG分子上Fc片段与血小板上Fc受体结合,并激活补体C3,使C3固定于血小板上,最终被巨噬细胞识别和吞噬。

  细胞免疫在本病的作用尚不清楚,已知ITP病人辅助性及抑制性T细胞失调,TA细胞功能缺陷。

  祖国医学认为,ITP的病因病理是感受风热暑湿或温毒疫疠之邪,邪热入里;或饮食偏嗜,过食辛辣燥热醇酒等品;或药食失误,湿毒内生;或七情过极,五志化火,均可致邪热内炽,灼伤血络,迫血妄行;或湿热交蒸,气血沸腾,脉络受伤,血溢脉外而成本病。或感受燥暑风热之邪;或热病伤阴,或过食辛辣煎炸之食,耗伤阴液;或劳欲伤肾,阴精亏耗;或禀赋不足,素体阴虚,复因烦劳而阳气鸱张,均可致虚火内盛,灼伤血络,血溢脉外而为本病。或禀赋不足,脾肾素虚;或忧思劳倦伤脾,惊恐、劳欲伤肾;或感受寒湿之邪;或大病之后,损伤脾肾阳气,致脾虚则统摄无权,肾虚则封藏失职,均可致血溢脉外而成本病。尚有由七情所伤,肝气郁结,气滞血瘀;或热病耗伤气阴,阳气虚则推动无力,阴血亏则血行艰涩;或久病入络,气滞血瘀;或血出之后,停而留瘀,瘀血内阻脉络,新血不得归经而外溢而成者。总之,本病病机有五:热入营血,血热妄行;阴虚火旺,络伤血溢;气虚不摄,血溢脉外;瘀血阻络,血不归经;湿热交蒸,脉络受损。本病的病位主要在肌肤、血脉,其发生又与脏腑,尤其是脾、胃、肝、肺、肾等有关。脾主肌肉,与胃相表里,脾胃气虚,气不摄血,则血溢肌肤而成紫斑;肝不藏血,或肝郁化火,灼伤血络,均可致血溢脉外,而成紫斑;肾气虚则封藏失职,肾阴虚则虚火灼络,均可致紫斑。另外,心主血脉,心火过亢,迫血外溢;肺朝百脉,外合皮毛,外邪入里,常先犯肺,传里化热,灼伤血络,均可致紫斑。急性ITP多由外感传里,热毒内炽,热入营血;或饮食不节,食滞化火,或肝郁化火,迫血妄行;甚者耗伤气阴,转为慢性;慢性ITP常由禀赋不足,脾肾亏虚,或由外感或由内伤饮食、劳倦、七情等,致脾、胃、肝、肾虚损,或虚火伤络,气虚不摄而发病,血出之后,瘀血内留,每因感邪或过劳而诱发或加重,终致本虚标实之证。

  [诊断]

  一、临床表现

  (一)紫癜是ITP主要特征。出血可发生在任何部位及脏器,但以皮肤粘膜为主。出血点大小不一,扁平,多为针尖样,少数为大片瘀斑,压之不褪色,以四肢多见。龈血与鼻衄、泌尿生殖系统亦常有出血,口腔粘膜血疱常提示血小板严重减少。颅内或视网膜出血较少见,可出现头晕头痛、呕吐、视物不清、昏迷,甚至致死或致盲。

  (二)脾脏多不大或轻度肿大。

  (三)急性型常见于儿童,亦可见于成人。秋冬季发病最多。起病前1周-3周常有呼吸道或其它系统病毒感染史。起病急骤,可有发热,恶寒,突然发生广泛而严重的皮肤粘膜出血或血肿。病程约数天至数月。少数可转慢性。

  (四)慢性型多见于青壮年女性,一般无前驱感染史。起病缓慢隐袭,皮肤出血以下肢远端多见,女性患者可以月经过多为主要甚至唯一表现。常反复发作,病程数月或数年。

  二、实验室及其他检查

  (一)血小板:多次检查血小板计数减少,急性型及慢性型急性发作期常少于20×109/L,少于10×109/L时常有广泛、自发出血倾向;慢性型多在30-80×109/L之间,高于50×109/L以上时常无症状。常可见巨大或畸形血小板。

  (二)白细胞计数:大多正常。急性出血时,可有中性粒细胞增多或核左移。急性型可有嗜酸粒细胞或淋巴细胞增多。

  (三)红细胞及血红蛋白:出血严重者可见正细胞性贫血,长期慢性出血,可因缺铁而见小细胞低色素性贫血。

  (四)骨髓象:增生活跃,巨核细胞数正常或增多,成熟障碍,以颗粒巨或裸核为主,产板巨少或不见,血小板罕见;粒细胞及红细胞系统基本正常。

  (五)血小板抗体IgG(PAIgG)增多。

  (六)血小板寿命缩短:急性型可少于数小时,慢性型1天-3天。

  [鉴别诊断]

  一、继发性血小板减少:除有出血症状外,常有原发病的特征。骨髓检查有助于鉴别诊断。如感染性血小板减少症有明显的感染病史及原发病的症状体征,骨髓中巨核细胞,甚至白细胞、红细胞系统均可减少。药源性血小板减少症发病前有明显的用药史,停药后出血数天内停止,血小板计数恢复正常,若7天-10天内仍未恢复正常,则基本上可除外药源性血小板减少症。再障病人则多全血减少,骨髓象粒、红、巨核细胞三系均减低,脂肪成分增加。血液系统恶性肿瘤若血小板减少,必有骨髓中相应细胞系统幼稚细胞明显增多。

  二、伊文氏(Evans)综合症:除血小板减少和巨核细胞成熟障碍外,尚伴有自身免疫性溶血,Coomb’s试验阳性。

  血栓性血小板减少性紫癜:除血小板减少外,尚可有神经系统症状,如定向障碍,嗜睡和抽搐等,并有溶血,或心肌损害,但Coom’s试验阴性。

  遗传性血小板减少性紫癜:临床上很难与ITP鉴别,但患者常有家族史,家系调查有助诊断。

  三、过敏性紫癜:多可找到感染、药物或食物过敏原;而ITP找不到原因。皮肤紫癜呈对称性,分批出现,可高出皮面,常伴瘙痒,四肢尤以下肢伸面为主,可伴见荨麻疹;而ITP则出血呈针尖样,可融合成片,不规则形,全身散在性,分布不均,不高出皮面,一般不痒,无寻麻疹。可有腹部绞痛伴便血;ITP则可见便血而无腹痛。可有关节肿痛;ITP则无。可有血尿伴肾炎表现;ITP则单纯血尿而无肾炎表现。血块回缩试验正常;ITP则回缩不良。血象血小板计数正常,嗜酸球可增多;ITP则血小板数减少,嗜酸球正常。骨髓象巨核细胞无质与数之改变;ITP可见巨核细胞成熟障碍或数量增多。

  [危重指标]

  1、皮肤粘膜广泛或严重出血。

  2、颅内出血或眼底出血。

  3、大量或持续阴道或鼻腔出血不止失血性休克。

  4、血小板计数少于10×109/L。

  [治疗]

  一、西医治疗

  (一)治疗原则

  去除病因,控制出血症状,减少血小板破坏。

  (二)治疗措施

  1、肾上腺皮质激素:皮质激素可以抑制抗体生成,抑制抗原抗体反应,抑制单核巨噬细胞趋化及吞噬作用,以防止血小板在脾窦阻留,从而减少血小板破坏;还能降低毛细血管脆性,减轻出血;并能刺激骨髓造血。对于初治ITP,一般均主张使用激素,且剂量宜大,疗程宜短。常用剂量为每天每公斤体重1mg-2mg,3-4周后不管有否疗效,均宜递减至逐渐停药。一般减量方法是,达到缓解后每周递减5mg,直至每天20mg以下,使血小板维持在50×109/L以上,维持治疗一般不超过6个月,以免发生副作用。治疗6周未达缓解,考虑为皮质激素治疗失败。不能为使血小板恢复正常而长期大量使用皮质激素。

  2、丹那唑(Danazol):是一种合成雄性激素,男性化副作用少。可能通过抑制T细胞,使抗体产生减少而提高血小板数。剂量:每次0.2g,每日3次,连服6个月后减量至停药。复发者,再服有效。目前有取代皮质激素成为ITP首选之势。亦可与皮质激素联用。

  3、脾切除或脾动脉栓塞术:脾切除是治疗慢性ITP的有效方法。术中即可有血小板回升,术后24小时可明显上升,1-2周达高峰,维持正常水平2个月以上为有效。近期完全缓解率可达70%-80%;但复发率达30-50%,可能与存在副脾或肝脏参与血小板破坏有关。脾动脉栓塞术近年较流行,创伤较少但疗效较差。切脾适应症:①经内科治疗积极治疗半年以上无效者;②皮质激素治疗无效,或需30mg/d以上才能止血者;③激素禁忌症者;④有颅内出血倾向经内科积极治疗无效者;⑤妊娠6个月内严重出血者。禁忌症:①年龄在2岁以下者;②有心脏病及其他并发症者;③首次发病的早期病例;④妊娠晚期;⑤急性爆发型患者。

  4、免疫抑制剂;为三线药物,毒副作用较大。免疫抑制剂适应症:①激素或切脾无效者;②伴有脾功能亢进而又不能切脾者。可用长春新碱每周1mg-2mg,连用4周,1-2周内血小板回升,但停药后血小板多不能维持;或用环磷酰胺每日每公斤体重1.5mg-3mg,分3次口服,或每平方米体表面积0.3g-0.6g,静脉注射,每3周1次;或硫唑嘌呤每天每公斤体重1mg-3mg,口服,常须4周以上才见效;或环胞素A,每日每公斤体重10mg,分两次服,缺点是昂贵。

  5、他莫昔芬:可竞争抑制雌激素与T细胞结合而升高血小板。每次10mg,每日3次,口服。见效慢,宜连续用药3个月以上,待血小板复常后2个月再停药。

  6、成分输血:一般仅用于ITP急救治疗或切脾术前准备或难治性ITP。

  ⑴ 静脉用丙种球蛋白:疗效佳,但价格高。机理:①抑制血小板抗体产生;②封闭单核-巨噬细胞Fc受体;③保护血小板免被抗体覆盖和致敏;④清除病毒感染灶。用法:每公斤体重0.4g,连用5天,或在血小板减少时周期性给予每公斤体重0.5g。

  ⑵ 血浆置换术:能去除血浆中大量血小板抗体,使病情近期缓解。用法:每次用新鲜血浆1000-3000ml,至少连用2次-3次。缺点是费用高,且反复使用易产生同种免疫抗体。

  ⑶ 浓缩血小板:一般不宜使用,因ITP输血小板大部分被破坏,疗效差而成本高。仅用于救急止血或切脾术前。

  二、中医治疗

  (一)证候特征

  ITP的起病有急有缓,表现以紫斑、齿衄、舌衄、鼻衄、尿血、崩漏为多,亦可见咳血,便血,甚者可见动风闭窍、暴盲等危侯。属实火者起病急,病程较短,紫斑色紫红,或融合成片,分布肢体阳面较多,甚则遍布周身,兼有血热妄行证候;属虚火者起病或急或缓,病程较短或长,紫斑色绛红,分布肢体阴面较多,兼有阴虚火旺证候;属气虚者起病较缓病程较长,反复发作,紫斑色淡红,兼有脾肾气虚证候;属血瘀者起病或急或缓,紫斑色紫暗,兼有瘀血内阻或气滞血瘀证候。

  (二)治疗要点

  治疗ITP应当止血以治标,辨证以治本。出血首当止血;血出之后,离经之血停留体内,即为瘀血,故止血消斑既是本病治标之法,又是基本治法。辨证治本方面,血热妄行者,配以清热凉血;阴虚火旺者,兼宜滋阴清热;气虚不摄者,结合益气摄血;瘀血阻络者,并当活血宁络。证情兼夹者,据其具体辨证,灵活配用上述法则。

  (三)分型治疗

  1、血热妄行

  主证 起病较急,皮下出现瘀斑瘀点,色紫红,或融合成片,甚则遍布全身,发热夜甚,心烦或口渴,便秘,尿黄,常伴鼻衄、齿衄,尿血,便血,血色深红质粘稠,舌红绛,苔薄黄,脉弦数或细滑数。

  治法 清热解毒,凉血消斑。

  例方 犀角地黄汤、清营汤、化斑汤。

  常用药 水牛角,生地、丹皮、赤芍、丹参、玄参、麦冬、紫草、地榆炭、侧柏炭、栀子炭、茜草根、银花、连翘。

  应急措施

  紫地合剂50ml或紫地宁血散4克-8克,每日3次,口服。

  江南卷柏片,每次4片,每日3次,口服。

  清开灵注射液20ml-40ml加生理盐水250ml-500ml中静脉滴注。

  复方丹参注射液10ml-20ml加生理盐水250ml中静脉滴注。

  2、阴虚火旺

  主证 皮肤散在性瘀斑瘀点,色鲜红,或青紫,时轻时重,夜间出血更多,或伴鼻衄、齿衄,或月经过多,崩漏,五心烦热,潮热盗汗,午后及夜间尤甚,或腰膝酸软,口干咽燥,舌红苔少,脉细数。

  治法 滋阴清热,宁络止血。

  例方 茜根散合二至丸。

  常用药 茜草根、侧柏叶、仙鹤草、生地、阿胶、女贞子、旱莲草、赤芍、紫草、丹参、丹皮、地骨皮、蒲黄炭、栀子炭。

  应急措施

  复方丹参注射液10ml-20ml加生理盐水250ml中静脉滴注。

  生脉注射液20ml-30ml加生理盐水250ml中静脉滴注。

  血康口服液10ml-20ml,每日3次-4次,口服。

  3、气虚不摄

  主证 紫斑色淡红,或散在分布,反复发作,遇劳加重,头晕疲乏,心悸气短,面色苍白或萎黄,纳呆便溏,口淡声低,舌淡或有齿印,苔白,脉细弱。

  治法 健脾养血,益气摄血。

  例方 归脾汤。

  常用药 党参、黄芪、白术、茯苓、鸡血藤、血余炭、花蕊石、棕榈炭、三七、山药、阿胶。

  应急措施

  黄芪注射液10ml-30ml加5%葡萄糖注射液中静脉滴注。

  丽参注射液10ml-20ml加生理盐水中静脉滴注。

  参麦注射液20ml-30ml加生理盐水中静脉滴注。

  4、瘀血阻络

  主证 皮下紫斑,色暗青紫,或皮下或肌层下血肿,或胁下症块,大便色黑,或面色黎黑,眼眶暗黑,唇甲色暗,月经瘀黑成块或棕黑如咖啡,舌质紫暗或瘀斑瘀点,或舌下脉络粗张瘀黑,脉弦涩或细涩。

  治法 活血化瘀,宁络止血。

  例方 桃红四物汤。

  常用药 桃仁、红花、当归、川芎、赤芍、生地、三七、制大黄、炒蒲黄、紫珠草、茜根、仙鹤草。

  应急措施

  血康口服液10ml-20ml,每日3次,口服。

  云南白药0.5g-1g,每日3次,口服。

  紫地合剂50ml或紫地宁血散4-8g,每日3次,口服。

  复方丹参注射液16ml-20ml,加生理盐水中静脉滴注。

  5、湿热蕴蒸

  主证 紫斑,或兼鼻衄,齿衄,甚或尿血、便血,血色深红或鲜红,或身热不扬,胸闷恶心,纳呆溲黄,头身困重,口粘,舌质红,苔黄腻,脉濡数。

  治法 清热去湿,凉血止血

  例方 二妙散合槐角丸。

  常用药 苍术、黄柏、槐花、地榆、黄芩、防风、枳壳、竹茹、苏叶、黄连、茜根叶、地肤子、白藓皮、仙鹤草、土茯苓。

  应急措施

  双黄连粉针剂2g-3g加生理盐水中静脉滴注。

  清开灵注射液20ml-30ml加生理盐水中静脉滴注。

  [临症提要]

  一、ITP的确诊必须强调排除继发性血小板减少,应仔细询问病史包括感染史、服药史、毒物接触史、家族成员出血史或乙肝、红斑狼疮病史;查肝胆B超、肝功能、凝血功能等。若脾大明显,肝大,淋巴结大,黄疸,肝功能,凝血时间明显异常,常提示为肝病等继发性血小板减少,尚需查骨髓穿刺。可据此排除再障、白血病、PNH或MDS等其他血液病。若脾大而骨髓巨核细胞无成熟障碍,应考虑脾亢。

  二、ITP可与其他自身免疫性疾病重叠,如红斑狼疮,类风湿病、硬皮病、结节性性多动脉炎、干燥综合征、重症肌无力、溃疡性结肠炎、间质性肺炎、甲亢、桥本氏病等;还可与慢淋白血病、淋巴瘤血液病重叠。

  三、时时注意出血倾向,严防大出血发生。对于出血较多,血小板数少于20×109/L者,应尽量减少活动,保护头颅及视力,慎防颅内或眼底出血,并用漱口药物代替刷牙,以减少齿衄,禁用推拿按摩及热敷治疗;若伴高热,忌用酒精擦浴;若ITP患者突然出现剧烈头痛,呕吐或视力减退明显,或抽搐,意识障碍等,应高度怀疑颅内出血及眼底出血,宜尽快积极抢救,如绝对卧床,加床栏防坠床,给予吸氧、吸痰,尽可能少搬动病人,并尽早使用止血敏、止血芳酸、皮质激素等止血药,输注机采血小板1U或使用IVIg,急查眼底情况,待病情较为稳定,血小板数多于30×109/L后,再行头颅CT、腰穿检查,较为妥当。

  四、血小板数少于50×109/L或出血明显者,忌行手术,包括拔牙等小手术,若确有非手术不可的情况,应输注血小板,使血小板计数达70×109/L以上再行手术。ITP病人血小板数少于50×109/L时,还应尽量避免肌肉注射给药,宜用口服或静脉给药,以防发生肌层下血肿;并忌用抑制血小板功能的药物,如解热镇痛药、H1-受体阻断剂等。

  五、对于ITP的治疗,目前西医主要采用激素、免疫抑制剂、切脾等法,副作用较明显,且易复发;而中医治疗则起效较慢而稳定;若采用中西医两法并举,则可相辅相成。一般初发患者,血小板计数多于20×109/L,单纯皮肤粘摸出血者,可首选中医辨证治疗,而不用西药治疗。若初发血小板少于20×109/L,或皮肤粘膜出血严重或内脏出血,儿童患者首选中医辨证治疗加IVIg,既能起到IVIg升血小板而止血作用,又能发挥中药及静丙抗病毒优势;成人或经济条件较差者,可考虑中医辨证治疗配合小剂量激素(0.4mg―0.5mg/kg/d)泼尼松,或再加丹那唑0.2g,每日3次,疗效更佳)。鼻衄较多者可用紫地合剂或凝血酶200U加去甲肾上腺素1mg加生理盐水30ml纱条填塞止血;龈血不止者可用紫地合剂含漱(口含15分钟―20分钟再吐掉),或用上述凝血酶加去甲肾上腺素加生理盐水含漱或蘸棉球压迫止血;崩漏者可予炔诺酮片5.0mg,每日4次,口服。

  六、ITP属祖国医学之紫斑、崩漏等范畴,其主要病机是热入营血,血热妄行,或阴虚火旺,络伤血溢;或气虚不摄,血溢脉外;或瘀血阻滞,血不归经;湿热内蕴,脉络受损。治疗首当止血以治标;辨证以治本,实火宜清,虚火宜降;气虚宜补,血瘀宜消。上窍出血多为气火上逆,可在清热凉血止血方中加入川牛膝、旋覆花、代赭石、生大黄、花蕊石、沉香等引气下行;血溢下窍而为便血、尿血者,常为气虚不摄,可在方中加党参、黄芪、龙骨、牡蛎、乌贼骨、升麻、柴胡等益气升提,固涩收敛。临床总应随证施治,勿犯虚虚实实之戒。血止斑消之后,又当结合辨证,予以宁血补虚,不宜过早停药,以防紫斑复发。本病若伴见动风、闭窍(脑出血)、暴盲(眼底出血),鼻衄、血崩、厥脱证(失血性休克)是为危重症,宜急用中西成药止血,熄风开窍,或回阳固脱,配合输注成分血(如血小板、静脉用丙球、浓缩红细胞、血浆等),中西医结合积极抢救。(具体参见第三节急性出血性疾病)。另外,治疗本病忌用发汗解表,辛热燥火之法。


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