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慢性淋巴细胞白血病 (CLL)

作者:yatao    来源:互联网    浏览: 次   更新时间:2011年07月08日   
慢性淋巴细胞白血病 (CLL)
  慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 一种B淋巴细胞的克隆性恶性疾病(T淋巴细胞少见)。由于单克隆性小淋巴细胞凋亡受阻、存活时间延长而大量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官,最终导致正常造血功能衰竭。本病在欧美各国较常见,在我国发病率约占白血病总数的1.1%-3.2%,占慢性白血病的7.6%.发病年龄以50岁以上居多,男性多于女性。
  临床表现症状和体征往往较血象发生明显改变晚些出现。慢淋是一种中年以上人的疾病,约90%的患者年龄超过50岁,平均年龄为65岁。许多病人是偶然发现淋巴细胞增多。最早出现的症状常常是乏力、疲倦、体力活动时气促。浅表淋巴结特别是颈部淋巴结肿大,常首先引起病人的注意,晚期成串成堆,直径可达2~3cm,无压痛、质硬、可移动。肠系膜或腹膜后淋巴结可引起腹部或泌尿系统症状。脾轻至中度肿大,肝亦可肿大,但不如慢粒显著。稍晚出现食欲减退、消瘦、低热、盗汗、贫血等症状。约10%或以上病人可发生自体免疫性溶血性贫血,此时贫血常较严重,并可出现黄疸。晚期可有皮肤紫癜和出血倾向,易感染,尤其是呼吸道感染。这与正常免疫球蛋白的产生减少有关,可能成为死亡的直接原因。另外胃肠道、骨骼系统可出现不同程度的损害。有些病人有皮肤瘙痒。偶见白血病性皮肤浸润,表现为紫红色或棕红色结节或皮肤增厚。全身皮肤对以发红、扁桃体、唾液腺或泪腺也可肿大。
  实验室及其他检查
  一、血象持续淋巴细胞增多。白细胞 >10 × 10 9 /L ,淋巴细胞占 50% 以上,绝对值≥ 5 × 10 9 /L ( 持续 4 周以上 ) ,以小淋巴细胞增多为主。可见少数幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞,破碎细胞易见。中性粒细胞百分率降低。随着病情的发展,血小板减少,贫血逐渐明显。
  二、骨髓象有核细胞增生活跃,淋巴细胞≥ 40%,以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核细胞均减少,伴有溶血时幼红细胞可代偿性增生。
  三、免疫分型淋巴细胞具有单克隆性。源于 B 细胞者,其轻链只有κ或λ链中的一种,小鼠玫瑰花结试验阳性,膜表面免疫球蛋白( SmIg )弱阳性( IgM 或 IgD ), CD5 、 CD19 、 CD20 、 CD21 阳性; CD10 、 CD22 阴性。约 2%~5% 源于 T 细胞,其绵羊玫瑰花结试验阳性 CD2 、 CD3 、 CD8( 或 CD4) 阳性。 20% 的患者抗人球蛋白试验阳性,但有明显溶血性贫血者仅 8% .四、染色体常规显带和荧光原位杂交 (FISH) 分析分别发现, 50%~80% 的患者有染色体异常。预后较好的染色体核型为 13q - 和正常核型;预后较差的染色体核型包括 12 号染色体三体、 11q - 和 17p ;已检出的染色体异常还有 6q - .五、基因突变免疫球蛋白可变区 (IgV) 基因突变发生在约 50% 的 CLL 病例中,研究显示 IgV 突变发生在经历了抗原选择的记忆性 B 细胞 ( 后生发中心 ), 此类病例生存期长;而无 IgV 突变者预后较差,此类 CLL 起源于未经抗原选择的原始 B 细胞 ( 前生发中心 ) . IgVU 囱突变与 CD38 的表达呈负相关。约 17% 的 B 系 CLL 存在 p53 缺失,此类患者对烷化剂和抗嘌呤类药物耐药,生存期短。
  诊断结合临床表现,外周血中持续性单克隆性淋巴细胞大于 5×10 9 /L ,骨髓中淋巴细胞≥ 40%,以及根据免疫学表面标志,可以作出诊断和分类。
  鉴别诊断一、病毒感染引起的淋巴细胞增多,是多克隆性和暂时性的,随着感染控制淋巴细胞数恢复正常。
  二、淋巴瘤细胞白血病:
  与 CLL 易混淆者通常由滤泡或弥漫性小裂细胞型淋巴痛转化而来,具有原发病淋巴瘤的病史,细胞常有核裂并呈多形性;淋巴结和骨髓病理活检显示明显滤泡结构;免疫表型为 SmIg 、 FMC7 和 CDlO 强阳性, CD5 阴性。
  三、幼淋巴细胞白血病 (PLL) :
  病程较 CLL 为急,脾大明显,淋巴结肿大较少,白细胞数往往很高,血和骨髓时上有较多的 (>55%) 带核仁的幼淋巴细胞; PLL 细胞高表达 FMC7 、 CD22 和 SmIg ; CD5 阴性;小鼠玫瑰花结试验阴性。
  四、毛细胞白血病 (HCL) :
  全血细胞减少伴脾大者诊断不难,但有部分 HCL 的白细胞升高, (10~30) × 10 9 /L ,这些细胞有纤毛状胞浆突出物、酒石酸抵抗的酸性磷酸酶染色反应阳性, CD5 阴性,高表达 CD25 、 CD11C 和 CD103 .五、伴循环绒毛淋巴细胞的脾淋巴瘤(splenic lymphoma with circulating villous lymphocytes, SLVL) :
  为原发于脾的一种恶性淋巴瘤,多发生于老年人,脾大明显,白细胞数为 (10~25) × 10 9 /L ,血和骨髓中出现数量不等的绒毛状淋巴细胞,1/2~1/3的患者伴有血、尿单克隆免疫球蛋白增高。免疫标志为CD5、CD25CD11C 和CD103 阴性;CD22 和CD24 阳性。脾切除有效,预后较好。
  治疗
  A期病人不需要治疗,但应定期观察病情是否有进展。B期和C期病人均需治疗。
  一、化学治疗:
  出现下述情况则应开始化疗:①体重减少≥ 10% 、极度疲劳、发热 (>38 ℃ )>2 周、盗汗;②进行性牌大 ( 左肋弓下 >6cm) ;③淋巴结肿大:直径 >10cm 或进行性肿大;④进行性淋巴细胞增生 12 个月内增加 >50%, 或倍增时间 <6 个月;⑤自身免疫性贫血和 ( 或 ) 血小板减少对糖皮质激素的治疗反应较差;⑥骨髓进行性衰竭:贫血和 ( 或 ) 血小板减少出现或加重。C 期患者应予化学治疗。
  CLB(苯丁酸氮芥)应用最广,用法为①0.1~0.2mg/kg.d,口服,连用6~12天,2周后减至2~4mg/d,长期维持。②间歇疗法,0.2mg/kg.d,口服,连用10~14天,休息2周重复给药。亦可用联合化疗,用CLB十PDN(泼尼松),CLB0.1~0.2mg/kg.d与PDN10~20mg/d,连用4天,每3周一次。亦可用M12方案,即BCUN(卡氮芥)0.5~1mg/kg,静注,第1天;CYX(环磷酰胺)10mg/kg静注,第2天;L~PAM(苯丙氨酸氮芥)0.25mg/kg.d,口服,第1~14天;VCR(长春新碱)0.03mg/kg静注,第21天;PDN1mg/kg.d,口服,第l~14天。停药4周后可重复。
  晚期病例用VCR+CTX+CLB+PDN联合治疗,病人经化疗后大多能达到症状减轻,淋巴结和脾脏缩小,白细胞计数下降。但即使白细胞计数正常,血液和骨髓中淋巴细胞百分数仍增高,血清球蛋白减少,淋巴结和脾轻度肿大常持续存在。停药后数周内即复发的病人需连续不断地治疗。
  二、并发症治疗由于低丙种球蛋白血症、中性粒细胞缺乏以及患者年老,因此极易感染。严重感染常为致死原因,应积极用抗生素控制感染。反复感染者可静脉注射丙种球蛋白。并发自身免疫性溶血性贫血血小板减少性紫癜者,可用糖皮质激素治疗。若仍无效且脾大明显者,可考虑脾切除,手术后红细胞、血小板可能回升,但血中淋巴细胞变化不大。
  三、免疫治疗阿来组单抗 (campath-lH) 是人源化的鼠抗人 CD52 单克隆抗体,几乎全部 CLL 细胞表面均有 CD52 的表达。 campath-1H 对 1/3 氟达拉滨耐药的 CLL 患者有效,但对肿瘤负荷高的淋巴结肿大患者效果差。该抗体能够清除血液和骨髓内的 CLL 细胞,用于维持治疗较理想。用法:静脉输注时初始剂量为 3mg/d ,逐渐增至 20~30mg/d ,每周 2~3k ,共 4~6 周,输注前可给予甲泼尼龙。其不良反应主要为骨髓抑制和免疫抑制所致的感染、出血和贫血,以及血清病样的过敏反应。
  利妥昔单抗 (rituximab) 是人鼠嵌合型抗 CD20 单克隆抗体。对 CLL 有效,但效果不显著,因为 CLL 细胞表面 B 细胞分化抗原的密度较正常 B 细胞明显降低,需大剂量应用才可能有效。 rituximab 可与化疗药物联合应用,也适用于嘌呤类药物治疗后 CLL 微小残留病灶的清除。用法为 rituximab 375mg/(m 2 ? w) × 4 次,静脉输注。初次给药时, 50mg/h 静脉输注,然后每小时增加 50mg 直至 375mg/m 2 . rituximab 与 campath-lH 相比,骨髓抑制和潜在的细胞免疫抑制作用均较弱。其不良反应主要为过敏反应。
  四、造血干细胞移植在缓解期,采用自体干细胞移植治疗 CLL 可获得较理想的结果,脑体内的微小残留病灶可转阴,但随访至 4 年时约 50% 复发。 AlloSCT 治疗 CLL ,可使部分患者长期存活至治愈。但因患者多为老年人,常规移植的方案相关毒性大、并发症多,近年 1 用以氟达拉滨为基础的 NST, 降低了移植方案的相关毒性死亡率,可望提高存活比例。
  五、疗效标准1、完全缓解临床症状消失,受累淋巴结和肝、脾回缩至正常。外周血WBC≤10×109/L,淋巴细胞绝对值<4×109/L,Hb和血小板正常。骨髓中淋巴细胞<0.40. 2、部分缓解症状减轻,受累淋巴结、肝、脾的区域数和/或肿大体积比治疗前减少50%以上,且无新的累及区域出现。外周血WBC、淋巴细胞绝对值和骨髓中淋巴细胞比例降至治疗前50%以上。Hb和血小板正常或较治疗前增加50%以上。
  3、无效临床及实验室检查未达到上述部分缓解标准或反而恶化。
  预后
  CLL 是一种异质性疾病,病程长短不一,平均为 3~4 年,也有长达 10 余年,。主要死亡原因为骨髓衰竭导致的严重贫血、出血或感染。 CLL 临床尚可发生转化 (Richter 综合征),病情将迅速进展,或出现类似幼淋巴细胞白血病的血象,或出现大细胞淋巴瘤的病理学结构,此时化疗反应低,缓解期短,中位生存期仅 5 个月。不到 1% 的患者向 AL 转化。
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