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CD22 CAR-T细胞治疗复发难治性急性B淋巴细胞白血病

作者:佚名    来源:互联网    浏览: 次   更新时间:2020年06月05日   

尽管CD19 CAR-T治疗在世界范围内具有令人鼓舞的临床结果,但该治疗后的复发与不良预后相关,已成为亟待解决的问题。

研究背景

急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)通常用化学疗法和同种异体造血干细胞移植(allo-HCT)治疗,但是这些常规疗法的治疗效果不佳或容易复发。最近,CD19嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法的临床试验结果显示复发难治性(R/R)B-ALL患者的完全缓解(CR)率可达到70%至90%。但是,有些患者没有反应,很大一部分(43–55%)CR患者在一年内复发。研究者经常能观察到CD19的丢失或突变,这阻碍了CD19 CAR-T细胞疗法的二次应用。

CD22在大多数R/R B-ALL患者的白血病细胞上高表达且在正常B细胞上表达受限,因此CD22替代CD19成为CAR-T细胞疗法中的候选靶向抗原之一。最近的一项研究表明,在21名进行CD22 CAR-T细胞治疗的R/R B-ALL患者中,CR率达74%,但大多数患者在输注CD22 CAR-T细胞后复发。因此研究者提出了CD22 CAR-T细胞疗法是否可以使这些患者受益的问题。此外,CAR-T的生产过程、患者特征和临床方案,对接受CD22 CAR-T细胞治疗的R/R B-ALL患者的疗效、安全性和长期预后是否有影响尚不清楚。

一项临床研究对34例既往CD19 CAR-T细胞治疗失败的R/R B-ALL儿童和成人患者进行了CD22 CAR-T细胞治疗。本文报道了此临床研究的结果,以确定CD22 CAR-T细胞疗法的疗效、不良事件和长期疗效。

研究方法

研究者在中国北京博仁医院对34例R/R B-ALL患者进行了CD22 CAR-T细胞治疗。无治愈性治疗选择(包括CD19 CAR-T治疗)的R/R CD22+ B-ALL患者符合入组条件。入组后,在进行化疗清除淋巴细胞之前没有进一步的桥接化疗白细胞分离后,患者在CD22 CAR-T细胞输注前5天(第0天)接受氟达拉滨30 mg/m2/天和环磷酰胺250 mg/m2/天以清除体内淋巴细胞。所有患者均在第30天接受了骨髓(BM)活检和影像学检查,以确定反应和缓解状态。

入组患者于2017年7月6日至2018年5月9日接受CD22 CAR-T细胞输注,并评估其疗效和不良反应。CAR-T细胞输注后,未移植的患者大多被桥接至随后的移植。截至2018年10月17日,评估了包括无白血病生存期(LFS)、复发和治疗相关死亡率(TRM)在内的临床结局。

根据2016年第一版美国国家综合癌症网络(NCCN)指南定义完全缓解(CR)或伴不完全血液学计数恢复的CR(CRi)、复发和微小残留病(MRD)。FCM MRD-定义为通过多参数流式细胞术(FCM)确定BM中不存在白血病细胞。FCM MRD分析的灵敏度为0.01%。从allo-HCT日期至死亡日期计算TRM。LFS按从allo-HCT日期至复发/死亡或最后一次随访日期计算。

研究结果

CD22 CAR构建的设计和体外验证:研究者认为使用他们的构建体(YK-CD22BB-002)的CAR-T细胞在CAR表达以及针对Nalm6细胞的细胞毒性方面均优于基于m971的CAR(m971BB-002),两者具有相同的共刺激和信号传导域。

患者入组和临床特征:招募的患者在CD22 CAR-T细胞输注之前均未接受过任何CD22靶向治疗。患者中位年龄为10岁(范围为1–55)。34例患者中有31例患者(91%)既往CD19 CAR-T细胞治疗失败,其中CD19或CD19dim复发的患者有11例(35%),20例(65%)CD19bright患者对首次或二次CD19 CAR-T细胞输注无反应。在CD22 CAR-T细胞输注之前,共有34例患者接受了淋巴细胞清除化疗

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表1. 入组患者基线特征

疗效:在第30天,入组的34例患者的总CR/CRi率为70.5%,可评估的30例患者的CR/CRi率为80%。在基线时血液学复发的21例患者中,有19例(90%)达到了CR/CRi,18例(86%)达到了FCM MRD-。在5例FCM MRD+患者中,有3例(60%)转为FCM MRD-。在4例仅有髓外疾病(EMD)的患者中,2例(50%)达到了CR,1例的EMD有所缩小(超声检查,肿块大小从10.0×5.3×5.9 cm降至6.2×2.3×3.1 cm)。

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图2. 30例患者的缓解率

副作用:细胞因子释放综合征(CRS)的中位发病时间为第7天(范围从0到17),而中位消退时间在CAR-T细胞输注后第15天,34例患者中有31例(91.2%)发生了CRS,其中30例为1级/2级。神经毒性的中位发病时间为第8天(范围从0到17),而中位消退时间在CAR-T细胞输注后第15天,34例患者中有31例(91.2%)发生了CRS,34例患者中有5例发生了1级神经毒性。

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图3. 患者发生严重副作用的结果

长期随访:至观察终点,未经进一步治疗的7例CR患者中有3例在6、6.6和14个月时仍缓解,但4例在CAR-T细胞输注后1.7-6个月(中位数为3.4个月)复发。在接受allo-HCT的11例CR患者中,有2例在1.5和6个月时死亡(TRM),1例在1.1个月时复发,8例在HCT后4.6-13.3个月仍缓解。1年LFS率为71.6%(95%CI,44.2-99.0)(图4a),1年复发率为9.1%(95%CI,0-26.2)(图4b)。所有24例CR患者的1年LFS率为58.1%(95%CI,35.2-81.0)(图4c)。

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图4. CR患者的长期随访结果

结论

研究结果表明CD22 CAR-T细胞能够在化疗、移植甚至CD19 CAR-T细胞治疗后难治或复发的B-ALL患者中诱导高缓解率。尽管未经额外治疗的CD22 CAR-T细胞治疗后复发率很高,但CD22 CAR-T细胞治疗后桥接allo-HCT可以降低复发率。此研究结果还表明,持续进行CAR-T细胞监测对于持久缓解可能很重要,未来对CAR技术和临床方案的优化可能会进一步提高治疗效果。


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