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佚名 2022年11月09日
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急性白血病患者合并乙型肝炎病毒感染的研究

急性白血病(acute leukemia, AL)是造血干祖细胞的恶性克隆性疾病,根据受累的细胞系不同,AL可被分为急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia, AML)和急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)。AML是成年人AL中最常见类型,目前其发病率为2.7/105,中位发病年龄为65岁,ALL是最常见儿童AL,发病率为(1~1.5)/105[1]。

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus , HBV)是一种嗜肝病毒,可以在肝细胞内复制,改变肝细胞表面的抗原性,并且刺激T细胞在体内产生抗体识别肝细胞膜抗原,攻击携带HBV的肝细胞,因此T细胞在清除HBV的同时,也导致肝细胞损伤。HBV可在人体中通过持续而慢性感染,导致肝炎、肝硬化并最终导致肝癌发生[2],造成严重的世界公共卫生问题,波及全球约20×108人。通过HBV疫苗接种,我国普通人群的HBV表面抗原(HBV surface antigen, HBsAg)阳性率从1992年的9.8%下降至2006年的7.2%,其中儿童(尤其年龄≤10岁者)的HBsAg阳性率下降至1.5%。但是,中国每年仍有约38.3×104人死于肝癌,占全球肝癌死亡人数的51%,其中HBV感染高居肝癌患者死亡原因的第2位[3]。AL患者中,携带HBV的慢性感染者占一定比例,而传统AL的化疗方案通常具有高毒性、高强度、免疫抑制等特点,可能导致HBV激活,并损伤肝细胞。笔者拟通过对AL患者的HBV感染率,HBV再激活(HBV reactivation,HBVr)发生率及其影响因素,HBVr最佳预防药物、用药时机和疗程选择的研究现状进行总结,为AL合并HBV感染患者的临床管理提供参考。

1 AL患者的HBV感染率

目前尚无AL患者的HBV感染的大样本研究结果,仅有少量回顾性研究报道AL患者的HBV感染率,并且探索其与AL的相关性。一项纳入2008—2013年共1 962例血液肿瘤患者的回顾性研究结果显示,286例(14.6%,286/1 962)患者诊断为血液肿瘤时被发现携带HBV,其中淋巴瘤患者HBsAg阳性率高达18.5%(142/769),慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia, CML)者为18.5%(5/27),多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)者为15.7%(31/197),AML者为12.4%(75/606),骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)/再生障碍性贫血(aplastic anemia,AA)者为9.8%(14/143),CML/骨髓增殖性肿瘤(myeloproliterative neoplasms,MPN)者为10.0%(6/60),ALL者为8.1%(13/160)[4]。这提示,淋巴瘤和CLL患者的HBsAg阳性率在血液肿瘤患者中较高,MM患者次之,这可能与前者治疗方案中包含多种免疫抑制剂有关,而AL患者HBsAg阳性率略低于淋巴瘤、CLL及MM患者。进一步研究发现,部分诊断时HBsAg呈阴性患者的血清学检测结果转阳,AL患者的HBsAg转阳率为1.6%(12/766),而CML/MPN者为0(0/60)、MDS/AA者为0.7%(1/143)、CLL者为3.7%(1/27)、MM者为1.5%(3/197),不同类型血液肿瘤患者的HBsAg转阳率比较,差异有统计学意义(P=0.013)[4]。韩国一项大型病例对照研究结果显示,淋巴瘤、白血病和健康对照个体的HBV感染率分别为12.4%(333/2 679)、6.0%(75/1 253)及4.1%(636/15 562);白血病患者中,AML和ALL患者HBV感染率分别为6.7%(47/703)和5%(5/125),白血病患者HBV感染率较健康对照个体显著增高(OR=1.5,95%CI:1.1~1.9,P=0.004),并且HBV感染导致AML发病风险增加(OR=1.7,95%CI:1.2~2.3,P=0.002)[5]。但也有研究通过数据库对比分析结果发现,HBV感染与血液肿瘤总体发生率,尤其是AML发生率增加无显著相关性(总体:OR=0.88,95%CI:0.70~1.12;AML:OR=0.45,95%CI:0.20~1.02)[6]。

2 HBV感染状态分类

依据病毒学分类,可将乙型肝炎患者分为活性携带者(active carriers,AC),潜在隐性HBV携带者(potential occult HBV,pOBI)和非活性携带者(inactive carriers,IC)。AC是指HBsAg阳性患者,特征是存在免疫系统介导的抗病毒反应,从而导致肝组织炎症,以及伴有HBV DNA水平升高(≥2 000 IU/mL)。这些患者也可以是HBV e抗原(HBV e antigen,HBeAg)阳性或HBV e抗体(HBV e antibody,HBeAb)阳性(分别为野生型和HBeAg减病毒变异)者。pOBI是指免疫系统已初步控制HBV复制感染,但并未完全清除HBV的个体,仍有一部分HBV DNA以共价封闭的环状DNA状态整合在肝细胞中,在免疫功能受损时仍可进行复制。该类患者血清学通常表现为HBV核心抗体(HBV core antibody, HBcAb)阳性伴HBV表面抗体(HBV surface antibody,HBsAb)阳性或阴性、HBV DNA水平极低(<200 IU/mL)或低于检测限[7]。IC是指HBsAg和HbeAb阳性患者,同时HBV DNA水平<2 000 IU/mL或低于检测限,但是不排除某些患者的HBV DNA水平可能波动于2 000~20 000 IU/mL。由于IC无组织学损伤或肝坏死、炎症和低纤维化,是临床良性病程,其发展为肝硬化/肝细胞癌的风险较低,但是可能发展为慢性活动性乙型肝炎[8]。IC观测期较长,该类患者接受免疫抑制治疗前,可以采用HBsAg定量检测、肝超声和肝纤维弹性测定等方法,以明确IC诊断。

3 AL患者的HBVr

3.1 HBVr的定义

目前HBVr尚无统一定义,但是根据2017年欧洲肝研究协会(European Association for the Study of the Liver, EASL)指南和美国胃肠病协会研究所(American Gastroenterological Association, AGA),意大利肝病协会(Italian Association for the Study of the Liver, AISF)的建议等,可将HBVr定义为在HBsAg阳性个体中,血清中突然出现可检测到的HBV DNA(≥10 IU/mL)或者与患者基线水平(接受免疫抑制治疗前)相比HBV DNA水平升高≥2lg IU/mL。在pOBI个体中,血清HBsAg再次出现阳性,也被认为发生HBVr[9,11]。对于部分AL患者,尤其是处于免疫抑制状态的患者,通常临床症状隐匿,HBVr可被漏诊。研究结果显示,携带HBV的AML患者中,HBVr年发病率为9.5%,而预防性使用抗HBV药物可以显著降低HBV携带者HBVr发生率(13%比61%,P<0.001)[10]。HBVr可导致患者出现不同的临床结局,轻者可能无明显临床症状或者仅出现转氨酶水平升高,严重者可进展为爆发性肝炎甚至导致死亡[11]。

3.2 HBVr发生率及其影响因素

目前,对AL患者HBVr发生率及其影响因素的相关研究较少。一项对490例AML患者临床特征和实验室检查结果的回顾性分析结果显示,与HBsAb和HBcAb阳性的AML患者相比,HBsAg阳性AML患者的HBVr发生率显著升高[28% (16/57)比2.8%(4/142),P<0.001],并且合并糖尿病(OR=2.841, 95%CI: 0.985~8.193,P=0.008)及HBsAg阳性(OR=36.878, 95%CI: 11.770~115.547, P<0.001)是AML患者发生HBVr的独立危险因素,同时HBsAg阳性者接受抗病毒治疗后的HBVr发生风险显著降低(OR=0.094,95%CI:0.025~0.355,P=0.033)[10]。2018年Chen等[12]对1 962例血液肿瘤患者进行的研究结果显示,286例(14.6%)患者携带HBV,其中发生HBVr患者为97例(33.9%,97/286);HBVr年发病率为10.4%,其中AML患者HBVr年发病率最高(13.4%),CML/MPN患者最低(7.4%),但是不同类型血液肿瘤患者间HBVr发病率比较,差异无统计学意义(P=0.335);26例患者在使用抗HBV药物情况下发生HBVr,59例患者在抗HBV药物停药后出现HBVr,其中位停药时间为210 d(15, 2 349 d)。这提示,抗HBV药物使用及停药期间均可能发生HBVr。该研究结果还显示,肝细胞癌(OR=0.101, 95%CI: 0.029~0.355,P<0.001)和预防性使用抗病毒药物(OR=4.631, 95%CI:2.902~7.390, P<0.001)是HBV携带者发生HBVr的独立危险因素,其中预防性使用抗病毒药物患者的HBVr发生率较未使用者显著降低(OR=4.631, 95%CI: 2.902~7.390, P<0.001)。此外,糖尿病(OR=0.218,95%CI:0.076~0.629,P=0.005),异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)(OR=0.182,95%CI:0.047~0.701,P=0.013),肝硬化(OR=0.002,95%CI:0~0.047,P<0.001),HBsAb低滴度(OR=0.020,95%CI:0.001~0.480,P=0.016),HBcAb呈阳性(OR=0.070,95%CI:0.009~0.571,P=0.013)是血液系统恶性疾病患者HBsAg由诊断时的阴性转化为阳性的独立危险因素。这提示,血液系统恶性疾病患者发生HBVr相关危险因素较多,即使HBsAg阴性者在治疗后也可能转阳,并进一步发生HBVr及转氨酶水平升高等,从而对肝产生进一步损害,但是迄今仍无对诊疗该类患者的统一指南。

3.3 免疫抑制与HBVr

AL患者因化疗存在不同程度的免疫抑制。2015年《AGA关于免疫抑制剂治疗期间HBVr防治指南》提出,HBsAg阴性、HBcAb阳性并接受蒽环类药物治疗的患者具有HBVr中度风险[13]。传统细胞毒性化疗是AL的主要治疗方法,而柔红霉素、去甲氧柔红霉素、阿霉素等蒽环类药物是AL患者的常用化疗药物。此外,ALL患者治疗方案还包含长春新碱、环磷酰胺、糖皮质激素等免疫抑制剂。当AL患者化疗后免疫功能下降时,HBV迅速复制,感染多个肝细胞,但同时其化疗中使用的免疫抑制剂也会减弱机体免疫反应。而当免疫抑制治疗结束后,患者逐渐恢复的免疫系统破坏、清除HBV感染的肝细胞,同时也可能导致大面积肝坏死和急性肝功能衰竭发生,这使得HBVr发生时间具有不确定性,可能发生于化疗开始后几个月,也可能发生在化疗结束后的数年[11]。既往有多项AL患者在治疗过程中发生HBVr的病例报道[14,15,16]。2001年Kojima等[14]报道1例48岁的男性AML患者,在化疗后缓解期间发生HBVr,导致纤维化胆汁淤积性肝炎,经治疗无效死亡。该患者在1999年8月确诊AML时,肝肾功能无异常,HBsAg(+)、HBsAb(-)、HBeAg(-)、HBeAb(+)、HBcAb(+),HBV DNA结果未报道;接受阿糖胞苷+柔红霉素+米托蒽醌+依托泊苷方案进行诱导化疗,未能达缓解,采用IA(阿糖胞苷+伊达比星)方案进行再诱导治疗后,达到完全缓解(complete remission,CR),继续接受方案为阿糖胞苷+伊达比星的巩固治疗。该患者在巩固治疗结束后2个月出现转氨酶和HBV DNA水平异常升高,肝活组织检查结果提示肝细胞球样变性,胆汁淤积,脉管周围纤维化,炎症细胞浸润极少,肝细胞HBsAg呈强阳性,表明病毒在肝细胞中复制。尽管予拉米夫定抗病毒及抗炎、血浆置换等多种治疗,患者仍在1+月后死于肝衰竭。Lee等[15]报道1例ALL合并HBV感染,HBV DNA>4 000 pg/mL患者,其在第4次巩固化疗后约2周时,突然出现黄疸,转氨酶、碱性磷酸酶及胆红素水平升高,行肝活组织检查结果显示纤维化胆汁淤积性肝炎(fibrosing cholestatic hepatitis,FCH),经拉米夫定治疗后10 d时,该患者因肝功能衰竭及休克死亡。除FCH外,AL患者由于HBVr所致的重型肝炎、肝功能衰竭也需要重视。日本1例AML-M2型患者入院时HBV血清学标志物均为阴性,HBV DNA呈阳性(1.310 3拷贝数/mL),无家族性肝炎病史,接受含糖皮质激素的化疗方案(柔红霉素+6-巯基嘌呤+依诺他滨+泼尼松龙)达到CR,再接受2个周期巩固治疗后,突然出现高热、恶心呕吐、转氨酶水平升高等,HbsAg、HbcAb、HBeAb均呈阳性,HBV DNA呈高度复制(>1 109拷贝数/mL),对其住院期间输血的多个献血者的原始血清样本进行HBV标志物和HBV DNA再次检测均为阴性[17]。虽然该患者重型肝炎的爆发尚不能确定究竟是化疗药物,还是糖皮质激素导致,但是由于糖皮质激素可诱导细胞毒性T淋巴细胞反应的降低,及糖皮质激素受体的特定DNA结合位点的存在,对患者免疫功能产生抑制,增强HBV复制,造成HBVr发生,而在停止治疗后的免疫功能恢复过程中,被感染HBV的肝细胞迅速破坏,导致爆发性肝炎发生。因此,无论开始化疗前AL患者的HBV血清学标志物检测结果如何,都建议对其进行HBV DNA定量检测。

3.4 造血干细胞移植与HBVr

目前,allo-HSCT是唯一可能根治AL的方法,但是可能发生免疫抑制及严重的移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD),并且常伴随较高病死率[18]。HBV特异性T细胞是控制HBV感染的先决条件[19],而AL患者移植前的预处理方案及移植后用于预防GVHD的他克莫司,环孢素等免疫抑制剂,均使allo-HSCT受者处于免疫抑制状态,导致T细胞功能受损,造成HBVr发生。目前,接受allo-HSCT的AL患者发生HBVr的相关研究数量较少。一项为期3年的前瞻性临床试验结果显示,297例接受allo-HSCT的亚洲患者中,HBsAg阴性、HBcAb阳性患者为62例(包含42例AL患者),其2年累计HBVr发生率高达40.8%,观察结束时发生HBVr者为13例(20.9%,13/62),其中10例为AL患者,中位发生时间为移植结束后44周(8~100周);与未发生GVHD患者相比,发生GVHD者2年累积HBVr发生率显著升高(79.5%比20.8%,P=0.007),年龄≥50岁(HR=8.2,95%CI:2.0~33.3,P=0.004,)和慢性GVHD(HR=5.3,95%CI:1.5~18.5,P=0.010)与HBVr显著相关[20]。另一项研究结果显示,年龄≥60岁(OR=2.88, 95%CI: 1.09~7.59,P=0.032)与供者HBsAg呈阳性(OR=13.92, 95%CI: 1.38~140.43,P=0.026)是接受allo-HSCT患者发生HBVr的独立危险因素[21]。对于有HBV感染的移植供者接种含PreS1、PreS2和S HBV抗原的第3代高免疫原性疫苗[22],或者对已接种疫苗的供者施行1剂"加强"免疫,可通过过继免疫转移有助于控制受者的HBV感染[19]。

3.5 新型治疗方法与HBVr

除常规化疗药物外,AL的新型治疗方法也不断取得较大进展,靶向药物治疗AL正在积极探索中。维奈克拉是一种B淋巴细胞瘤/白血病(B-cell lymphoma/leukemia,BCL)-2小分子抑制剂,美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration , FDA)已批准其与去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷联合用于治疗不适宜高强度化疗的新诊断AML老年患者[23]。虽然目前尚缺乏维奈克拉与HBVr关系的相关报道,但是由于维奈克拉的使用可造成AL患者的白细胞数量减少(包括中性粒细胞及淋巴细胞),有导致HBVr可能,同时去甲基化药物也可导致骨髓抑制,进一步增加HBVr发生风险[24]。达沙替尼是一种SRC/ABL酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor ,TKI),可用于治疗CML和Ph+ALL。Ando等[25]对1例72岁的CML患者使用达沙替尼,患者于治疗期间发生HBVr,使用PCR和直接测序技术对其血清样本HBV包膜的核苷酸序列测定结果显示,在HBsAg第124~147位氨基酸中存在单个氨基酸替换(G145R)。G145R是最常见的免疫逃逸突变体。该研究结果提示,虽然达沙替尼未被认为是一种免疫抑制剂,但是该药物可能增强HBV复制,诱导其在免疫正常的血液系统疾病患者中的活化。免疫治疗是血液系统恶性疾病新型治疗方法中的研究热点。AL的免疫治疗包括抗体治疗、疫苗、过继免疫细胞及嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell , CAR-T)免疫疗法等[26],其主要作用机制是通过激活患者自身免疫反应,特异性对抗肿瘤细胞[27]。由于大部分AL的免疫治疗尚处在临床试验阶段,因此其与HBVr的相关研究较少,而接受免疫治疗的AL患者内在免疫环境的改变,是否影响HBV的复制与活跃程度,仍需要相关大型前瞻性研究才能定论。

4 AL患者的预防性抗HBV治疗

目前,常用的抗HBV药物包括拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦、替比夫定等病毒逆转录酶抑制剂,其对HBV聚合酶/逆转录酶的活性具有强有力的抑制作用,可以有效抑制HBV复制,降低血清HBV DNA水平,并改善肝损伤。目前尚缺乏关于比较不同抗HBV药物的使用对于AL患者整个化疗过程中发生HBVr及导致不良后果的相关研究,同时缺乏携带HBV的AL患者接受不同抗HBV药物疗效的比较研究,故临床上对该类患者仍采取对单纯慢性HBV感染者的治疗策略。拉米夫定是最早被发现可有效抑制HBV复制的可靠抗病毒核苷类似物。Loomba等[28]综合分析14项研究发现,预防性使用拉米夫定可能降低HBVr发生风险,以及HBV相关肝功能衰竭等并发症发生率和病死率。但是有研究结果显示,使用拉米夫定治疗慢性HBV感染患者的累积耐药率逐年增高,由第1年的24%上升到第5年的70%[9]。亦有前瞻性临床试验结果显示,恩替卡韦已取代拉米夫定成为HBsAg阳性淋巴瘤患者预防HBVr的首选方法[29]。一项多中心研究结果显示,对于HBeAg阳性或阴性的慢性HBV感染患者,接受恩替卡韦抗病毒者的每毫升病毒拷贝数减少程度(4.72 lg比3.36 lg,P<0.001),丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)改善率(95%CI:1.3~15.4,P=0.02)、肝活组织检查的组织学改善率(72%比62%,P=0.009)均显著优于使用拉米夫定者,并且尚无证据表明慢性HBV感染患者对恩替卡韦存在病毒耐药性[30]。目前恩替卡韦由于具有价格便宜的优点,已逐渐被临床作为抗HBV感染主流药物,但是其疗效及安全性仍需要大规模、前瞻性的随机对照研究进一步验证。

5 AL患者发生HBV感染的临床管理

不同种类免疫抑制剂可导致不同程度的HBVr风险,蒽环类药物及大剂量糖皮质激素导致高风险(>10%)HBVr,肿瘤坏死因子-α抑制剂、细胞因子和整合素抑制剂、TKI、中等剂量糖皮质激素抑制剂易导致中等风险(1%~10%)HBVr,传统的免疫抑制(如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤)则HBVr风险较低(<1%)[31]。大多数AL患者,常用化疗方案中包括蒽环类药物,并且要经历多次化疗,此外造血干细胞移植治疗损害免疫功能,意味着HBVr风险较大。目前尚无关于针对AL患者的HBVr预防性抗HBV治疗的权威指南,但综合多篇关于肿瘤化疗患者的相关指南,均建议患者化疗前应常规检查HBV血清标志物。AGA建议对接受免疫抑制剂治疗的有HBVr中高风险的患者进行HBV筛查(若HBsAg和HBcAb呈阳性,则进行HBV DNA检测),不建议对将接受免疫抑制剂治疗且HBVr风险较低的患者进行HBV常规筛查[13]。2018年美国肝病研究协会(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)慢性乙型肝炎治疗实践指南建议,患者在使用免疫抑制剂或细胞毒性药物前,应检测HBsAg和HBcAb,对HBsAg和HBcAb呈阳性者,应在治疗开始前进行预防性抗HBV治疗,若单纯为HBcAb阳性,则需要密切监测ALT,HBV DNA和HBsAg,但推荐接受allo-HSCT或采用利妥昔单抗等CD20单克隆抗体者进行预防性抗HBV治疗。一旦开始预防性抗HBV治疗,应贯穿整个化疗疗程并在治疗完成后延长疗程至少6个月。优选耐药屏障高的药物如恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦艾拉酚胺等[32]。针对HBsAg阳性或HBcAb阳性患者再进行HBV DNA筛查,血清中未检测到HBV DNA的患者,应定期检测ALT、HBsAg和(或)HBV DNA,并在ALT水平升高前确认HBVr后,立即给予抗HBV药物治疗,并在治疗期间和化疗结束后6~12个月继续使用抗HBV药物,AC应当持续无限期使用抗HBV治疗,IC的抗HBV疗程建议延续至化疗或免疫抑制治疗结束后至少12个月。根据Artz等[34]建议,对于HBcAb呈阳性者,应密切监测其有无肝疾病表现。综上所述,HBsAb呈阳性且无任何其他HBV血清学标志物的患者,特别是在HBV疫苗接种史的情况下,考虑为pOBI,应由肝病专家评估后考虑是否进行HBV DNA水平检测。对于血清学阴性患者也应定期进行监测,因为不排除化疗过程中发生血清学转化可能或者新近感染HBV。

6 结语

感染HBV的AL患者在接受化疗过程中具有一定程度发生HBVr风险,但迄今相关研究尚较少。目前关于血液肿瘤HBVr潜在风险因素和处理策略方面的证据,大部分来自对淋巴瘤患者的诊治经验[35],对于慢性HBV感染AL患者,应根据不同血清学标志物及HBV DNA水平对患者的HBV感染状态进行HBVr相关风险因素分类、评估,以实现准确识别及预防,并进行有效个体化治疗[36]。中国人群HBV感染率相对较高,虽然目前AL治疗新药层出不穷,但是AL患者诊断及治疗过程中合并HBV感染及HBVr的情况错综复杂,因此有必要进行大规模前瞻性研究评估AL患者HBVr的风险,并建立该类患者的临床环境的最佳管理方法。


治疗血液病是一个需要坚定信念并且持之以恒的过程 希望患者能树立正确的治疗观念坚持就会胜利!!!!袁六妮

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