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佚名 2020年10月24日
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解析淋巴瘤分型的发展

早期淋巴瘤分类可以追溯到上世纪40年代,主要基于形态学特征将淋巴组织肿瘤分为淋巴细胞性、组织细胞性、分化不明的干细胞性和滤泡性淋巴瘤,没有纳入免疫表型和临床相关性特征。

上世纪60年代至70年代,淋巴瘤的分类非常纷杂,有众多的分类方法。其中,德国的Karl Lennert教授提出Liel分型,基于精细的形态学描述,结合临床相关性将淋巴瘤分为低级别和高级别淋巴瘤,后来又结合免疫组化将其分为B细胞和T细胞淋巴瘤,同时兼容一些具有独特的形态学和临床表现的肿瘤,例如皮肤淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤等。这是在某种意义上最接近于现代WHO淋巴瘤分类的一种分类方法。

上世纪90年代,国际淋巴瘤研究小组结合淋巴瘤的临床、组织病理学和遗传学特点,提出了REAL分类,随后整合为WHO第三版淋巴瘤分类进行出版。WHO分型强调从临床、形态学、遗传学和免疫表型特征来界定不同的疾病病种,随着研究的深入,WHO淋巴瘤分型从2001年第三版的37种增加到2017年修订的第四版的百余种。

2016年WHO淋巴瘤分类的更新要点

2016年WHO淋巴瘤分类主要在5个方面进行了更新:

1. 新增了一些新的病种(如下图)。

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2. 对EB病毒(EBV)相关的淋巴瘤和淋巴组织增生性疾病(LPDs)加以阐述。

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3. 对淋巴肿瘤的早期病变加以描述。

淋巴肿瘤发生的早期阶段介于反应性淋巴组织增生和明显恶性淋巴瘤之间,具有不确定的恶性潜能或有限的恶性潜能。主要包括原位滤泡性瘤变、原位套细胞瘤变、十二指肠型滤泡性淋巴瘤和单克隆性B淋巴细胞增多症等。认识淋巴肿瘤的早期病变可以帮助我们更好地了解淋巴瘤的发病机制,正确地处置患者。

4. 对一些病种的遗传/分子学新发现以及其临床相关性加以描述。(部分见下表)

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以侵袭性B细胞淋巴瘤为例,通过形态学和免疫表型分析,结合其他的遗传学改变(BCL2/BCL6/MYC),可以将侵袭性B细胞淋巴瘤进一步区分为伯基特淋巴瘤(BL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。(如下图)

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另外,DLBCL的COO分型非常重要。精准的COO分型必须基于基因表达谱(GEP)数据,将DLBCL分为预后较好的GCB亚型和侵袭性较高的ABC亚型。但是,目前基于免疫组化的研究不能非常精确地预测COO亚型。

5. 对一些术语进行了调整。

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淋巴瘤分类的未来发展

未来,对于淋巴瘤分类的研究和探索不会停下脚步,有些淋巴瘤的分类也会越来越多,例如滤泡性淋巴瘤,其遗传学背景非常复杂,分类也会越来越精细。但也有一些淋巴瘤分类越来越少,例如血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL),目前发现除了传统定义的AITL,还有相当多的非特殊类型的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和几乎所有的滤泡性T细胞淋巴瘤(FTCL)在本质上都是AITL,均来源于滤泡辅助T细胞,具有相似的遗传学改变。

对淋巴瘤分类的探索,包括遗传学和免疫微环境的异常等,有助于临床上淋巴瘤的诊断和治疗,例如有IDH基因异常的患者可以尝试IDH2抑制剂治疗等。

Reddy A.等人对DLBCL的驱动性基因异常进行了分析,发现所有DLBCL和GCB/ABC亚型DLBCL的基因改变不尽相同,其中包括一些目前没有得到关注,但具有潜在应用价值的基因改变。但是,不同基因之间的相互作用非常复杂(如下图),单纯地抑制或敲除一个基因未必能够获得满意的疗效。

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对于DLBCL的分子分型,近几年也有了新的研究成果。Schmitz R等人基于基因测序将DLBCL分为MCD亚型、BN2亚型、N1亚型和EZB亚型。其中MCD和N1亚型主要为ABC-DLBCL病例,EZB亚型主要为为GCB-DLBCL病例,BN2亚型在ABC、GCB和不能分类的病例中均占有一定比例。但是,此分类只能对近一半的DLBCL进行分型。(如下图)

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今年,George W.Wright等人对此分类进行了更新,增加了P53突变相关的A53亚型以及以GCB为主的ST2亚型,另外将EZB亚型分为了MYC+和MYC-。(见下图)

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除此之外,Chapuy B等人通过全面的遗传分析,定义了DLBCL的5个不同基因亚型:C1型(主要为BCL10、TNFAIP3、UBE2A、CD70突变和BCL6易位,多为ABC-DLBCL病例);C2型(存在TP53双等位基因失活,与ABC/GCB来源无关);C3型(主要为BCL2、CREBBP2、EZH2、KMT2D、TNFRSF14突变,主要为GCB-DLBCL病例);C4型(主要为SGK1、HIST1H1E、NFKBIE、BRAF和CD83突变,多为GCB-DLBCL病例);C5型(主要为CD79B、MYD88L265P、ETV6、PIM1和TBL1XR1突变,多为ABC-DLBCL病例);C0型(缺乏明确的遗传驱动因素)。

但是,以上DLBCL的分子分型较复杂,在基层医院难以实现,那么能否用更加简洁、方便、经济的方法对基因分型进行预测呢?不同的肿瘤都有其独特的临床特征、形态学、遗传学和免疫表型,这四者具有高度统一性。最近,Coudray N.等人通过人工智能(AI)辅助学习,对肺癌的HE染色切片进行判读,发现AI能够精确地判读肺的腺癌、鳞癌和正常肺组织,精确度高达97%;令人惊讶的是,通过AI对肺癌的形态分析,可以精确预测遗传学改变,包括STK11、EGFR、TP53等,精确度达70%~80%。这提示我们通过传统的形态学也能预测遗传学改变。

未来,通过AI等计算机技术的介入,或许淋巴瘤也可以通过精细的形态学分析,整合现代分子生物学技术,更快、更好、更经济地进行精确分型,这还需要科学家们不断的探索,总而言之,未来可期。


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