MM首次复发需要得到充分重视

多发性骨髓瘤(MM)异质性决定MM每次复发带来更差的预后。由于克隆多样性和基因不稳定性，随着复发次数增多，将可能发生生物学行为改变，如M蛋白的转变，额外复发(克隆演变)。多个数据库的资料显示，随着复发次数的增多，MM患者的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)逐渐降低。《中国多发性骨髓瘤诊治指南》2020版更新指出，MM首次复发的治疗目标为：获得最大程度的缓解，延长无进展生存期。

MM首次复发的治疗选择

2019年《多发性骨髓瘤首次复发正确评估专家共识》指出，明确临床复发应区分为侵袭性和非侵袭性，进行首次复发后治疗选择。对于复发MM患者的治疗选择需要兼顾疗效和安全性，需要根据患者的身体情况、疾病与分子评估、既往治疗选择等多方面因素决定治疗方案。首次复发时改用不同的药物是一种更好的方法。

EHA发布的研究数据显示，目前含新药卡非佐米、伊沙佐米、埃罗妥珠单抗、达雷妥尤单抗的三药联合方案的使用依然增加，在增加的时间段内，MM患者的死亡和住院风险下降，严重不良事件没有增加，由此可见，MM患者复发目前及未来可能以三药联合方案为主流。多项研究显示，首次复发患者目前使用的硼替佐米+来那度胺方案的缓解深度和生存获益有限。

单克隆抗体的加入可弥补新药治疗机制上的不足。单克隆抗体在肿瘤细胞和肿瘤微环境中具有广泛的表达，不容易受到耐药机制影响，也不容易受到克隆异质性影响，未来可表现出较为强力的活性。多项研究显示，以达雷妥尤单抗和埃罗妥珠单抗为主的单克隆抗体联合方案治疗首次复发MM患者可实现深度缓解。

CASTOR研究显示，达雷妥尤单抗联合Vd方案在首次复发MM患者中，相较意向治疗(ITT)人群获得更好的缓解率，在一线复发的MM患者中可获得43%的完全缓解(CR)率。同时研究显示，达雷妥尤单抗联合Vd方案在首次复发MM患者中，相较ITT人群进一步延长生存时间，32%的患者PFS可达4个月。CASTOR延展研究分析各亚组的PFS显示，首次复发患者接受达雷妥尤单抗联合Vd方案可降低84%进展死亡风险。POLLUX研究显示，DRd联合治疗MM患者可获得更高更深的缓解率，长期随访显示，首次复发患者相较ITT人群进一步延长PFS。ELOQUENT-2研究显示，埃罗妥珠单抗联合Rd相较对照组显著降低了MM患者18%的死亡风险，具有统计学意义与临床意义。

ENDEAVOR研究是一项III期随机RCT研究，对比了Kd方案和Vd方案在MM患者中的疗效。研究结果显示，无论MM患者是否使用过硼替佐米，Kd组均显示出显著的PFS优势。ASPIRE研究显示，卡非佐米联合Rd方案能为首次复发的MM患者带来较大的获益。CANDOR研究显示，无论MM患者治疗线数，Kd方案联合达雷妥尤单抗都能够获得更深的缓解率。TOURMALINE-MM1研究显示，伊沙佐米联合Rd方案显著提高MM患者的缓解率和PFS。DARIA研究显示，一线R-based治疗首次复发的MM患者，二线使用DId方案总体缓解率(ORR)可达73%。OPTIMISIMM研究亚组分析显示，PVd方案显著改善首次复发MM患者的PFS和缓解率。

黄红铭教授总结道：没有最好的复发MM治疗方案，只有最合适的治疗方案。针对复发MM患者，需要根据患者具体情况选择合适的治疗方案。

MM首次复发的治疗优化

2019ASH大会上更新的研究数据显示：相较于延迟进行自体造血干细胞移植(ASCT)，一线ASCT能为MM患者带来更多的无进展生存获益。对于适合移植的患者，自体移植是有效的挽救治疗手段。HDT/ASCT不建议推迟到复发时进行，但是复发时可以重复进行。身体状况允许的复发患者，如果初始治疗未进行ASCT，可以考虑进行ASCT。如果已经进行ASCT，并且PFS达到18-24个月，可以考虑进行二次移植。

对于MM患者的优化治疗，研究显示，相比临床复发，Kd方案在MM患者生化复发时进行早期治疗干预可改善患者的PFS。但目前仍无法确定早期干预是否能够为MM患者带来获益，需要更多的相关试验进行探索和研究。考虑到CAR-T疗法在骨髓瘤中的卓越表现，未来可以尝试在更前线的治疗中使用CAR-T疗法。

黄红铭教授最后总结道：首次复发MM的治疗目标是获得最大程度的缓解，延长PFS。研究表明卡非佐米、伊沙佐米、埃罗妥珠单抗、达雷妥尤单抗的联合方案均能显著改善患者生存，其中首次复发患者获益更多，>1年复发的患者生存时间较1年内复发患者延长。首次复发患者的治疗重要性日加彰显， CAR-T细胞疗法的治疗时机可能会提前。