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佚名 2022年02月24日
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全球首例“猪心移植”满月,未来将走向何方?

2022年1月7日,美国马里兰大学医学院在获取美国食品药品监督管理局(FDA)的紧急授权后,成功将基因编辑猪的心脏移植到57岁男性心衰患者体内,手术时长7小时。

目前该患者已术后一个多月,移植的猪心脏功能良好,患者已能下地活动,更为重要的是,到目前为止,移植的猪心脏没有出现被排斥的迹象。

猪心移植的成功,在全球范围内,引起了大众的普遍关注及科技界的强烈反响,异种器官移植(异种移植,指猪的器官移植给人体,解决器官短缺)研究再次成为焦点。

在异种移植的争夺战中,为什么这次是美国夺得了世界首次?

猪心脏移植手术有哪些关键技术?

除了猪心脏移植,目前还有哪些器官在做尝试?

我国为了赶超与国外异种移植技术差距,都做了哪些努力?又如何弯道超车?

针对这些问题,我们专访国际异种移植协会常委、四川省人民医院器官移植研究所所长邓绍平教授。作为长期从事器官移植,特别是异种移植领域的研究者和30年发展的研见证者,邓绍平教授为我们铺陈了器官移植的曲折又波澜壮阔的发展之路。

“猪心移植”的成功离不开三大核心技术

“要么死,要么做移植手术。这是我最后的选择。”在接受这次猪心移植手术的前一天,贝内特表示。

手术前,他已卧床六周,处于心脏病晚期,并靠ECMO维持生命。美国马里兰大学医学院的异种移植手术没有令他失望,目前他已经如愿下床行走。

“首先,外科技术的完善,是这次手术能够进行的土壤。”邓绍平教授告诉健康界。临床上,从1980年代末,环孢素免疫抑制剂出现之后,器官移植就全面、爆发式发展。首先发展的是肾脏、肝脏移植技术,到后来心脏、肺脏技术跟进。临床上,心脏移植也有几十年的发展经验,所以从外科手术技术方面,已经有了充分的铺垫。

其次,“基因编辑猪”是这次手术得以进行的核心,分为两个方面:

一方面,针对免疫排斥反应,敲除了供体猪的主要抗原基因。早在2002年,美国有两个团队同时做出了基因敲除猪,不会发生超急性免疫排斥。

另一方面,这一次的猪心移植手术中,敲除了3个能引起排异的糖蛋白基因抗原,引入了6个人类基因,能够让供体更符合人体移植要求。

第三,免疫抑制剂的药物优化,是确保手术成功的条件。针对异种移植,即使是使用了基因编辑的器官,也添加了一些特殊的免疫抑制药物,确保异种移植成功。 每年30多万例的器官移植缺口

器官移植是治疗终末期器官功能衰竭的最有效方法。

然而,巧妇难为无米之炊,人体器官来源严重短缺,极大限制了器官移植技术的临床应用。

目前,我国已经成为世界第二大器官移植国家,但与发达国家相比,仍然有较大差距。美国每年等待器官移植患者达到11万例,完成移植的约3万例,供求比接近1:4,而我国每年约有30多万例患者需要器官移植,器官移植手术不到2万例,供需比接近1:15,换言之,美国是我国的近4倍,中国器官短缺问题更为严峻。

如何平衡这样大的供需关系,就成了一大问题。患者的需求并不会减少,而匹配的器官供应更是难求。基因编辑技术提供了新思路——如果人的器官难以求得,那么与人相近的其他动物器官,可否在人体内延续其功能?

其实,异种移植并不是近些年才提出的新概念,早在上世纪初期,科学家们就已经开始尝试进行异种移植。1905年,法国进行了世界第一例异种器官移植手术,将兔肾植入肾功能衰竭儿童体内。手术很成功,但16天后由于排异反应,儿童死于肺部感染。

之后,各国纷纷开展异种移植的探索和实验,特别是DAF转基因工程猪的研发和临床前实验,也取得了较明显的延长移植物生成的效果,让大家似乎看到异种移植应用的良好前景。

然而到了1990年代末,异种移植研究曾一度跌入低谷。

一是由于时代和科技的局限性,基因改造技术还不够成熟,不能进行多基因和多靶点的敲除以克服异种移植后的超急性排斥。

二是针对异种移植的社会伦理问题被提出并引起广泛讨论。原因是在不明确动物携带病原体的情况下,对异种移植的安全性担忧,超过了当时的研究热情。

三是介于舆论上的担心,很多企业停止了对异种移植研究的投入。高成本和高风险,让许多企业望而却步,社会专项资金和投入项目也都明显减少。

因此,异种移植经历了一段特殊的低谷期。

从器官移植大国到器官移植强国

从同种移植的角度来说,我国已经是全球移植数量第二大国,且全部种类的器官移植都可以做,肺移植和心脏移植近几年也取得了快速的发展,达到国际先进水平。另一个值得骄傲的地方是,我国的外科手术技术非常高超,尤其是肝脏和肺移植领域的专家们,得到了国际同行的一致认可。

邓绍平教授认为,临床器官移植在数据上来看是值得自豪的,但实际上也有一些差距:我国在针对患者术后长期随访方面,做得并不精准,统计数据方法也不够完善。如果可以优化随访体系,将会进一步提高远期疗效(长期存活率)。

另外,对于多学科参与和患者管理,与国外也有较大差距。在国外,术后患者管理是内外科医生、影像科医生、临床药师、感染专家等在一个团队里一起讨论落实工作。国内近年来多学科会诊理念有所萌芽,但是真正把它作为常规化、规范化管理落实,国内仍然做得还很不到位。

所以从临床角度来看,管理水平的差距不可忽略。

此外,我国的器官捐献还有待发展。在2015年以前,我国器官捐献还存在一些问题,近几年得到了彻底改观,形成了标准化、规范化及国际认可的器官捐献体系,但到目前为止,我国器官捐献的数量和质量与发达国家相比,仍存在较大差距。所以在未来的工作中要大力加强公民器官捐献的工作,希望把我们器官捐献的数量增加至少2到3倍,以部分缓解器官供需的压力。

虽然我国在同种器官移植方面有诸多成就,但是异种移植技术的基础研究和临床前实验方面,与发达国家也存在一定差距。

追赶美国,中国做了哪些努力

异种移植是人类“逆天改命”的曙光,是可以触及得到的解决器官短缺的手段。许多身处异乡的科学家选择回国发展,中国给这些科学家提供了更广阔的平台和更丰厚的资源,能够让他们大显神通。

2009年邓绍平教授回国后,在四川省医学科学院·四川省人民医院建立了器官移植研究所和器官移植中心,并开始引进团队,同时把省医的团队送到国外进修学习。

带着在国内开展异种移植研究的远大抱负,邓绍平教授从美国回到祖国,把在国外学到的器官移植技术带回国内。

回国前,邓绍平教授就想要把美国培育的最好的哈佛基因工程猪带回国进行研究。当时哈佛异种移植团队专家、器官移植研究所的所长、全球公认的异种移植领军人物戴维萨克斯表示十分支持。他到成都来实地探访,并且第一次也是唯一一次以自己名字命名了异种移植实验室。

因为生物安全问题,基因工程猪没能引进中国,成为了历史遗憾。

不过,国外的猪没能成功引进,也激励了国内的专家学者在这一领域不断进步,其中就有潘登科教授及其团队。潘登科教授作为基因工程猪的专家,也与几年前加入到了四川省医的研发团队当中。

潘登科教授带来了中国最好的基因工程猪相关的团队和技术到四川发展,得到了各界支持,比如国家重大专项、省科技厅、医院、社会资本的支持等,在四川建立了基因工程供体猪的专门养殖实验基地,临床级别的超洁净级基地也在四川内江建立。

为了发展异种移植事业,邓绍平教授引进了许多人才,建立了一支国际国内优秀专家组成的强大团队。为了可以和国际接轨,邓绍平教授在成都组织异种移植的国际会议,曾请到了全球异种移植方面最活跃的几名专家,包括David KC Cooper,还有德国、韩国、美国、比利时等国家的团队。

国际异种器官移植主席 Leo Bühler对此大力支持,并作为四川引进的高端人才加入到异种移植研发团队中,近几年来一直指导相关研究工作。同时,秉持着开放的理念,邓绍平教授和潘登科教授将培育出的猪提供给全国各大中心。其中有西安的窦科峰院士做猪肝脏移植到猴子的研究,同济的陈刚教授做的肾脏研究,海南的王毅教授做的肾脏研究,阜外医院胡盛寿院士的异种移植心脏国家重大专项等。

至少50例从猪到狒狒的移植手术

邓绍平教授认为,这次美国异种移植能成为世界首次,与他们前期进行了大量临床前试验密切相关。

没有任何成功是一蹴而就的,这次马里兰大学医学院的科研团队主任莫希丁教授和邓绍平教授曾经在宾夕法尼亚大学同一个实验室工作。后来他到NIH启动了异种移植研究项目,做了大量的从猪到狒狒的临床前期试验。几年前他加入到了马里兰大学团队与临床心脏外科团队做了至少50例猪到狒狒的心脏移植,正是有前期这样大量的铺垫工作,才会有在人体上的突破进展。

“不要觉得别人的成果很突然,或者是为了炒作爆炸性,其实都是在别人踏踏实实做了很多前期工作的。这也是美国的一个引领作用,未来我国想要大力发展,也应该踏踏实实做类似的大量临床前期工作。”邓绍平教授如是说。

所以,除了供体猪,这些临床前试验是非常必要和重要的。比如基因工程猪的基因表达情况是不一样的,能不能符合移植需要,就需要大量的临床实验验证核实。因此,前期临床工作必不可少,在此基础上再发展不同器官的不同模型实验。

不同器官可能需要不同的免疫基因修饰搭配等,这些都需要临床前实验去一一验证。目前国际上各大团队都在开展相关的研究,去验证临床免疫抑制剂和新型免疫抑制剂的配合使用在抑制异种移植器官排斥方面的效果。

中国异种移植弯道超车的夙愿

目前,中国已成为继美国、德国之后的第三个异种移植研究的引领国家。

邓绍平教授回忆,在10年前,曾组织和参与了多次异种移植的论证工作,国务院政研室也派人到四川进行专题调研。那时,国家就开始思考异种移植该如何发展。

在需求方面,我国的公民器官捐献每年仅6000例左右,器官供给有需求、有压力、有紧迫性。十年磨一剑,中国的异种移植正在稳步发展,10年来国家在科研基金方面的投入力度明显增加,异种移植研究也得到了相应支持。

邓绍平教授认为:“在异种移植领域,我国至少可以达到国际水平,甚至引领国际水平。”

我国有集中力量办大事的能力,在很多领域都能做到业内顶尖。对于这方面,邓绍平教授认为,要把资源集中并给到有基础、有实力的地方和团队,核心团队集中钻研,不要「撒花椒面」,这样才有可能实现快速发展,甚至弯道超车、引领国际水准的可能性。

“希望异种移植可以得到社会各界更多的重视关注,中国的异种移植能够快速发展,能够追赶、缩短与美国的距离。”这是邓绍平教授的心愿,未来他将带领团队,加快推进四川异种器官移植研发,争取抢占国际制高点。

解决了器官移植短缺问题,就能挽救更多患者的生命,但愿《误杀2》式的悲剧不再发生。

据邓绍平教授介绍,国际异种移植协会也正在组织专家制定有关猪到人的肾脏,心脏和肝脏三个大器官临床试验的指导性方案,以确保未来临床试验的标准化和规范化推进。邓绍平教授希望并预期经过未来五到十年的努力攻艰,异种器官移植将成为临床治疗终末期器官衰竭病人的最重要和最有效的方法之一。

来源:“健康界”微信公众号,作者:黄美清 刘可


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