血液科常用药环孢素介绍

　　环孢素 (CsA) 是一种新型的高效免疫抑制剂，由瑞士山德士 (Sandoz) 药厂于1976年首先研制开发。CsA是从土壤真菌茄病镰刀菌 (Tolypocladium inflatum) 代谢产物中提取的含有11个氨基酸的天然的亲脂性环状多肽，被归为真菌代谢产物类或抗生素类免疫抑制剂。

　　CsA的问世和临床应用，取代了抗淋巴细胞球蛋白，成为器官移植术后免疫抑制联合用药的主角，开创了器官移植的新纪元，被喻为器官移植的环孢素时代。1983年美国FDA核准CsA用作肾、肝和心脏移植的免疫抑制剂。目前，CsA在临床上应用广泛，除了应用于器官和造血干细胞移植 (HSCT) 外，还用于各种自身免疫性疾病的治疗。以下就CsA的药理作用和机制、在血液科的临床应用以及其它有关问题予以介绍。

　　1. CsA的药理作用及其机制

　　CsA相对选择性抑制细胞免疫，对胸腺细胞及TH细胞的抑制作用是其免疫抑制作用的核心。其主要作用为抑制胸腺因子分泌，阻断胸腺内T细胞成熟，从而抑制TH细胞分化增殖;抑制抗原或分裂原等刺激T细胞的分化增殖;阻断IL-2R表达;抑制IL-2、3、4、g-IFN、TNF-a、TNF-b等淋巴因子的分泌;抑制细胞毒性T细胞 (CTL) 和NK细胞的细胞毒杀伤活力以及增强TS细胞功能，从而抑制排异反应及免疫反应。

　　CsA抑制细胞表面MHCⅡ类抗原表达，改变PGE2 (前列腺素E2) 合成;抑制巨噬细胞产生IL-1;抑制单核细胞趋化;阻断依赖于淋巴因子的T细胞-巨噬细胞间的相互作用，从而降低免疫应答的放大效应。

　　CsA对抗体生成也具有抑制作用，一方面通过抑制T细胞产生IL-2等淋巴因子而间接影响B细胞分化增殖及抗体生成。另一方面还证实对某些非T细胞依赖性抗体的分泌具有抑制作用。

　　上述CsA对T和NK细胞的效应机制已在分子水平上得到了阐明。研究表明，T细胞的活化经由依赖钙的信号转导途径。Ca2+结合其调节蛋白——钙调蛋白 (CaM)，使CaM的构象发生改变暴露疏水区，CaM籍此区结合各种蛋白受体分子，如蛋白磷酸酶神经钙调素 (CaN)。通过参与诱导各种依赖Ca2+的基因转录，CaN不仅在T细胞的增殖、分化和活化中起着重要的调节作用，如T细胞IL-2的产生和CTL的脱颗粒等都需要CaN参与，而且还起着限速酶的作用。CaN可使其底物蛋白——与细胞因子基因表达有关的T细胞特异性转录因子NF-AT和NF-IL2A发生去磷酸化反应，导致细胞因子如IL-2基因转录，而IL-2是T和NK细胞分化和活化的关键细胞因子。

　　T细胞胞液内的CsA受体亲环素 (CyP)，为一亲疫素类蛋白，亲免素具有肽基脯氨酰顺反异构酶 (旋转异构酶) 活性，对蛋白折叠起着极其重要的作用。CsA可与CyP形成CsA/CyP复合物，后者再作用于其靶分子CaN，即CsA/CyP复合物通过结合CaN的B亚单位，导致CaN活性部位关闭，抑制所有依赖CaN的事件，从而抑制T细胞活化。因此CsA也被称为CaN抑制剂 (CNI) 或者NF-AT抑制剂。

　　2. CsA在血液科的临床应用

　　CsA的适应证极其广泛，几乎包括临床各科疾病，如器官移植、血液、风湿、呼吸、消化、肾内、内分泌、神经内科、皮肤科、眼科甚至男性不育症、寄生虫感染等等。自从1984年Finlay等首先应用CsA成功治疗重型再生障碍性贫血 (SAA) 以来，CsA已成为SAA的一线用药，另外其还可应用于自身免疫性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、骨髓增生异常综合征、周期性中性粒细胞减少症、获得性血友病、异基因HSCT中排斥反应和移植物抗宿主病 (GVHD) 的防治以及逆转白血病耐药等。

　　2.1 再生障碍性贫血 (AA)

　　异常免疫介导的造血抑制是AA最常见的病理机制，临床实践证实CsA可用于各型AA的治疗。CsA已使AA的有效率和生存率明显提高。CsA治疗AA产生疗效的血药浓度要小于器官或HSCT所需要的血药浓度>200 mg/L。

　　2.1.1重型再生障碍性贫血 (SAA) CsA单药治疗SAA的疗效为40 ~ 50%，与雄激素、抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 等并用可进一步提高疗效，对于SAA患者应尽快应用包括ATG和CsA在内的联合或序贯免疫抑制治疗作为一线方案。CsA和雄激素联合应用则作为维持治疗。但有报道CsA与ATG并用的少部分患者可演变为阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH) 等克隆性疾病。CsA的剂量以3 ~ 6 mg/kg×d为宜，疗程不短于半年，多数患者需延长至1 ~ 2年以上。SAA患者如有下列指标者，往往提示对CsA有较好的反应：①骨髓E/G (红粒细胞比例) > 0.6;②CsA能促进体外CFU-GM (粒-巨噬细胞集落形成单位) 生长;③HLA-DR2位点阳性;④血清IL-2及sIL-2增高;⑤骨髓MNC (单个核细胞) IFN-g mRNA阳性;⑥具有HLAⅡ类基因单倍型。

　　2.1.2慢性再生障碍性贫血 (CAA) CsA与雄激素联用，CsA剂量为3 ~ 5 mg/kg×d，分2次口服，连用3个月，维持3个月后逐渐减量至停用。CsA治疗CAA的有效率与SAA相近。

　　2.1.3纯红细胞再生障碍性贫血 (PRCA) 慢性获得性PRCA的主要发病机制为T细胞介导的BFU-E (红系爆式集落形成单位) 及CFU-E (红系集落形成单位) 免疫损伤，故CsA已被列为一线治疗药物，推荐剂量为8 ~ 12 mg/kg×d，根据血药浓度调整剂量以维持血药浓度在200 ~ 300 mg/L为宜，疗程应不短于3个月，总有效率可达65%左右。与EPO (促红细胞生成素) 或者糖皮质激素及雄激素联用可提高疗效。先天性PRCA (Diamond-Blackfan综合征) CsA 6 mg/kg×d，逐渐增至10 mg/kg×d。

　　2.2 预防和治疗异基因HSCT的排斥反应和GVHD CsA在1978年就用于骨髓移植，并证明它使并发的急性GVHD明显减少。当时发生的肾毒性较严重，现今用CsA和甲氨蝶呤 (MTX) 联合治疗使肾毒性的严重程度显著减轻。CsA、MTX和糖皮质激素联合被认为是目前预防急性GVHD最有效的方案之一。在移植后的早期CsA一般多采用静脉给药，因为此时大多数患者有预处理方案和MTX应用所致的粘膜炎和胃肠道损伤。一旦患者饮食恢复，即可转为口服。静脉使用CsA的起始剂量多为2 ~ 5 mg/kg×d，维持静脉点滴，或分两次使用，每次静脉点滴3 h。口服剂量一般为静脉剂量的2倍，多为4 ~ 10 mg/kg×d，分2次口服。由于骨髓移植的成功，使60 ~ 80%的AA和10 ~ 70%的白血病患者成为长期 (3 ~ 5年) 无症状的存活者。治疗GVHD时，单独或在原用糖皮质激素基础上加用CsA，2 ~ 3 mg/kg×d，分2次口服，待病情稳定后缓慢减量，总疗程半年以上。

　　2.3 自身免疫性溶血性贫血 (AIHA) 仅用于对激素无效的病例，CsA 3 mg/kg×d与糖皮质激素联用，或者单用CsA 4 ~ 6 mg/kg×d均有效，2周后渐起效。

　　2.4. 血小板减少性紫癜

　　2.4.1 自身免疫性血小板减少性紫癜 (ITP) 用于难治性ITP或激素依赖患者的治疗，CsA剂量为4 ~ 6 mg/kg×d，分2次口服，一般1 ~ 4周后出现疗效，2个月为1个疗程。单用疗效不优于其他免疫抑制剂且价格昂贵，不作为首选。

　　2.4.2 获得性无巨核细胞性血小板减少性紫癜 CsA 15 mg/kg×d，用药l 4日。

　　2.5 Evans综合征 一般CsA用量5 mg/kg×d，与糖皮质激素联用。

　　2.6 骨髓增生异常综合征 (MDS) CsA适于治疗具有下列特征的MDS患者：①表现为血细胞减少、骨髓增生低下和增生异常的低增生性MDS，尤其是低增生性RA (难治性贫血) 亚型患者;②有T细胞功能亢进介导的造血抑制证据，如CD4/CD8比例异常，被活化的CTL增多，有T细胞寡克隆扩增及高水平的TNF;③常规细胞遗传学检查或克隆研究证实为非克隆造血;④HLA-DR2或者HLA-DR15等位基因阳性;⑤具有PNH克隆。总之，CsA用于MDS应严格掌握适应证，CsA仅适于具有上述特征的所谓伴有免疫介导的骨髓衰竭综合征的MDS患者。

　　2.7 周期性中性粒细胞减少症 口服CsA剂量为700 mg/d，可终止发作。

　　2.8 获得性血友病 CsA口服用量为2.5 mg/kg×d，并用泼尼松，用药14日，症状好转后减量。

　　2.9 逆转白血病耐药 mdr-1 (多药耐药基因-1) 产物P-糖蛋白 (P-gp) 过度表达是白血病耐药的重要原因之一。CsA及其类似物PSC833均能与化疗药物竞争结合P-gp，是为P-gp的强效抑制剂，可抑制药物外排，增加白血病细胞内药物浓度，因此CsA能逆转P-gp介导的复发难治性白血病耐药。但CsA血药浓度需大于1200 ~ 2400 mg/L才能发挥逆转耐药的效应，因而限制了其临床应用。CsA和钙通道阻滞剂 (CCB) 维拉帕米或地尔硫?合用有协同作用，两者用药剂量均减少，有一定的临床价值。

　　2.10 嗜酸粒细胞增多综合征 环孢素为嗜酸粒细胞增多综合征的非特异性治疗传统药物，推荐口服剂量为6 mg/ kg×d，常与糖皮质激素联用，用药过程中需要监测血药浓度。

　　3.CsA的毒副作用

　　虽然CsA毒性远较其以前的其他非特异性免疫抑制药物为低，具有不抑制骨髓、一般不易诱发感染，使用安全，便于门诊和基层使用的优点。但是，由于CsA的治疗窗口较窄，尤其是长期大剂量应用，其不仅有肾毒性而且还会产生肝功能损害、动脉性高血压、神经精神症状和高血糖等非肾毒性副作用。

　　3.1 肾脏毒性 较常见，出现于10 ~ 40%的用药者。随着CsA剂量增加，肾有效血流量、肾小球滤过率和清除率下降，血清Cr和BUN增高，钠、钾排泄减少，导致急性肾衰竭。长期应用者肾功能可逐渐减退，甚至出现慢性肾功能衰竭 (高血压、高钾血症、高氯性酸中毒、低镁血症及高尿酸血症和痛风发作)。为减轻肾脏毒性，初始剂量宜小为3 ~ 5 mg/kg×d，以后逐渐递增并用小剂量维持，用药期间应监测CsA血药浓度 (TDM) 和血Cr值，血液浓度以200 ~ 400 mg/L (HPLC法) 为佳，用药前监测血Cr作为基础，用药过程中控制在基础1.5倍以下，否则应减量或停药。

　　3.2 肝脏毒性 CsA肝中毒发生率10 ~ 50%，常发生于用药早期，且与剂量有关。可见肝小叶脂肪变性和肝细胞坏死。表现为肝内胆汁淤积、高胆红素血症，转氨酶、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶升高，低蛋白血症。部分患者并发胆结石、胰腺炎、肠穿孔等。有肝脏毒性患者多数在减量或停药以后改善，且有自限性。用药期间应定期查肝功能。

　　3.3 动脉性高血压 这是另一个常见的不良反应，出现在23 ~ 70%的病人，需加用降压药方能控制。

　　3.4 神经系统毒性 发生率4 ~ 50%。临床表现为肌肉震颤 (手颤)、抽搐、癫痫样发作、神经痛、共济失调、幻觉和精神异常，可能与本品可引起低血镁有关。CsA可拮抗维生素B6或增加维生素B6经肾排泄，甚至可引起贫血或周围神经炎如手脚麻痹、感觉异常 (感觉错位、手足灼热感)。

　　3.5 血栓形成 CsA能促进ADP诱导血小板聚集，增加TXA2的释放和凝血酶生成，增加因子Ⅷ和凝血酶活性，减少PG产生，诱发血栓形成。

　　3.6 诱发感染 CsA可引起胸腺萎缩，移植患者长期应用CsA，尤其与糖皮质激素联用会导致过度免疫抑制，降低机体抗感染能力，易诱发细菌、真菌、病毒、肺孢子虫感染及结核性心包炎等，最常见的是CMV (巨细胞病毒) 感染。严重感染时应暂停药物。

　　3.7 继发肿瘤 克隆性疾病则是CsA的远期并发症，长期应用CsA治疗的患者新生肿瘤的发生率较一般人群高30倍，约为6%，可能与长期服用CsA和激素等导致机体抗癌免疫能力降低有关。国际抗癌联盟 (IARC) 早在1978年就曾公布CsA为前致癌物。最多见的是淋巴瘤，大多位于消化系统，其次是皮肤癌、肝癌、胆管癌和结肠、直肠肿瘤。

　　3.8 其它毒性 有胃肠道反应、齿龈增生、多毛症、白发、脱发、(一过性) 头痛、皮肤色素沉着、男性乳腺增生、高血糖 (胰岛素抵抗) 和高甘油三酯 (环孢素与低密度脂蛋白结合)、骨痛、面部水肿、体重增加、真性红细胞增多症、胰腺炎及可逆性痛经或闭经等。有报道大剂量快速静脉注射 (约6.25 mg/kg) 出现脉搏细弱、呕吐、腹泻、继发房颤。上述CsA毒副作用与用药剂量和血药浓度密切相关，可随CsA的减量或停用而减轻或消失。因此在应用中应严格控制用药剂量，定期进行TDM，使仅引起免疫抑制作用而不致有严重不良反应，一般全血浓度维持在200 ~ 400 mg/L之间。研究表明全血CsA浓度>800 mg/L的患者，58%发生药物毒性反应。用药期间宜监测血压、肝肾功能、血象和血电解质。

　　4.CsA的药物相互作用

　　可与CsA发生相互作用的药物众多，为了减少CsA的毒副作用，以避免造成不良后果，除了对CsA进行TMD以外，临床医生尚需充分了解CsA与其它药物之间的相互作用。以下是临床上常用药物与CsA的相互作用。

　　4.1糖皮质激素可竞争性抑制CsA代谢，使其清除率降低，血药浓度升高，但长期联用时CsA清除率增加，半衰期缩短。CsA与糖皮质激素、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等免疫抑制剂合用。可能会增加引起感染和淋巴增生性疾病的危险性，故应谨慎。

　　4.2雄激素包括睾丸酮、康力龙和达那唑，可降低CsA的代谢，使CsA血药浓度增高，增加CsA的不良反应。

　　4.3 70%的MTX由肾脏排泄，当与CsA联合使用时，后者使MTX从肾脏的排泄减少，从而使MTX潜在的毒性增加。

　　4.4氟喹诺酮类抗菌药左氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星等与CsA合用时，可使CsA的血药浓度升高，易造成肾功能不全。因此，必须监测CsA血药浓度，并调整剂量。

　　4.5亚胺培南-西司他丁钠与CsA同用可增加神经毒性作用。

　　4.6红霉素可使CsA排泄降低，升高CsA血药浓度2.4倍，并增加肾毒性和肝毒性。

　　4.7利福平可引起全血CsA浓度下降，但停用利福平2周，CsA血药浓度仍可增至毒性范围。

　　4.8 CsA和唑类抗真菌药如氟康唑、伊曲康唑在肝脏的代谢酶均为细胞色素P450超家族成员CYP3A4，故可相互降低对方的代谢。若唑类抗真菌药与CsA同时服用，则应减少CsA的剂量。

　　4.9 两性霉素B、氨基糖苷类抗生素、万古霉素、非甾体抗炎药、更昔洛韦、呋塞米和复方新诺明可引起CsA的肾毒性加重。 4.10 醋酸卡泊芬净虽然不会使环孢菌素的血浆浓度升高，但当其与环抱菌素同时使用时，可使卡泊芬净的AUC增加约35%，会出现肝酶ALT和AST水平的一过性升高，故而卡泊芬净不宜与环孢素合用。 另外，口服避孕药、呋塞米、噻嗪类利尿药、头孢菌素、地高辛和H2-组胺受体拮抗剂等药物均可使CsA的血药浓度升高;而苯妥英钠、苯巴比妥、异烟肼、卡马西平和硫唑嘌呤等药物可使CsA的血药浓度降低。 5. CsA的药物经济学研究由于CsA价格昂贵，在某些疾病尤其是移植患者治疗中常常需要长期甚至终生用药，而CsA具有明显的剂量依赖性不良反应，近年来对CsA的研究主要集中在维持其免疫抑制疗效的同时减少其不良反应，此是对CsA药物相互作用研究的延伸，对CsA的药物经济学研究。CCB如地尔硫(草头)卓、硝苯地平、维拉帕米、咪唑类抗真菌药如酮康唑等，与CsA联用时可不同程度地升高CsA的血药浓度，并减少不良反应，从而减少CsA的用量。研究表明地尔硫(草头)卓240 mg/d能明显提高CsA血浓度，降低CsA用量20 ~ 30%，可用作CsA的节约剂，并减轻CsA的高血压毒副作用，减少CsA急性肾中毒作用，改善早期移植肾功能 (CsA可引起慢性移植物肾病)，使很少发生排斥反应。维拉帕米40 mg，每日2次用药1周，可使CsA血浓度升高2倍以上，停药2周后CsA血药浓度仍高于正常水平，维拉帕米与CsA有协同免疫作用，并可减轻肾毒性。最近，美国研究人员报道克拉霉素可安全减少肺移植病人CsA的剂量及住院费用。国内也有研究表明盐酸黄连素可明显升高CsA血浓度，从而可使移植受者服用CsA的剂量显著减少，有望成为一种节省CsA费用的方法。相信随着研究的不断深入，将会发现更多的CsA节约剂，并且进行最优化规范化应用，为CsA使用患者带来福音。