发表评论多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性克隆性疾病，在血液系统恶性肿瘤中的发病率仅次于淋巴瘤。2020年5月，《中国多发性骨髓瘤诊治指南》(2020年修订)发布。

时隔三年，新版指南在2017年版诊疗指南的基础上有多处更新。包括：对于初治MM患者，更加凸显了自体造血干细胞移植(ASCT)的地位，推荐以蛋白酶体抑制剂(PIs)为基础的三药或四药联合诱导，优于两药联合;增加了“首次复发”的概念，强调根据患者复发时间，选用三药或四药联合诱导后，获得最大程度缓解后序贯ASCT，延长无进展生存时间(PFS);在MM维持治疗中，新指南提出，对有高危因素的患者，主张用含PIs的方案进行维持治疗2年或以上，高危患者建议两药联用，不可单独使用沙利度胺[1] ，等。

指南提供可遵循的治疗原则，实际临床可选择药物有哪些?

自2017年至2020年，中国大陆有4种原研药物获批用于MM的治疗，其中包括了二代的口服PIs伊沙佐米(中国大陆获批适应症为：与来那度胺和地塞米松联用，治疗已接受过至少一种既往治疗的MM成人患者)。值得强调的是，伊沙佐米作为第二批国家医保谈判药品纳入国家基本医疗保险目录，药物价格大幅下降，惠及了更多的MM患者[9]。

一代PIs不良反应多，对患者生活质量影响大

近10余年来，一代PIs为MM患者带来显著疗效的同时，也不可避免地带来了许多不良反应，这很大程度影响了MM患者生活质量，并可能带来治疗中断。

《中国医院药学杂志》于2017年刊载了硼替佐米所致药物不良反应的文献综述，共有53篇报道文献纳入统计，涉及硼替佐米所致不良反应62例。不良反应临床表现复杂多样，且涉及多个系统/器官。其中，呼吸系统损害所占比例最大，达28.89%，其次为中枢及外周神经系统损害，占13.33%，显著影响患者生活质量[2]。

二代PIs伊沙佐米：独特的化学结构，更高的组织分布，更少不良反应

每个PI都有独一无二的化学结构，导致不同的疗效和安全谱。二代PIs目前只有伊沙佐米在中国上市，与一代PIs相比，伊沙佐米有何独特之处?

(1)伊沙佐米和硼替佐米均为可逆PIs，但两者可逆性不同。伊沙佐米是快速结合的可逆性PIs，具有更高的组织分布。一项Kupperman等人开展的药效学研究显示，与硼替佐米相比，伊沙佐米展示出更高且更为持久的肿瘤蛋白酶体抑制作用，表明伊沙佐米在肿瘤中的疗效比在血液中更好更持久。此外，分布的不同可能导致不同程度的外周神经病变，这是在硼替佐米中观察到的一种很重要的毒性，目前为止，使用伊沙佐米治疗观察到的外周神经病变很少[3-5]。

(2)伊沙佐米给药方便，口服即可发挥作用，注射部位反应及感染等不良反应减少，患者服药依从性良好[6]。

(3)伊沙佐米使用固定剂量，无需根据体表面积调整[5]。

TOURMALINE-MM1研究：IRd方案疗效突出，患者生活质量高

以伊沙佐米为基础的IRd方案的疗效和安全性如何?TOURMALINE-MM1研究很好地回答了这一问题。

该研究为纳入成人复发和/或难治性MM的随机、双盲、Ⅲ期临床研究，共入组722例患者，其中IRd组(伊沙佐米+来那度胺+地塞米松)360例，Rd组(安慰剂+来那度胺+地塞米松)362例。中位随访14.8月(IRd组)和14.6个月(Rd组)后的结果分析显示，IRd组较Rd组PFS延长35%(20.6个月 vs. 14.7个月)(图1)。亚组分析中，预后差的老年患者、既往已接受2-3线治疗方案、晚期患者、具有高危细胞遗传学标记且现有研究显示Rd方案疗效不佳的患者均可见PFS改善。

图1. IRd组和Rd组PFS分别为20.6个月 vs. 14.7个月(P=0.01)

研究强调分析意向性分析人群的无进展生存，结果显示意向性人群随时间延长，缓解率不断累积。(图2)

图2. 意向性人群分析

安全性方面，两组不良事件发生率接近(伊沙佐米组47%，安慰剂组49%)，多数外周神经病变为1级 (伊沙佐米组为15%，安慰剂组为14%) ，两组因不良事件导致研究治疗中断以及治疗过程中死亡的发生率水平接近。与生活质量相关的患者癌症生命质量测定量表EORTC QLQ-C30和MY-20治疗副作用平均积分在两组间没有差异[7]。

TOURMALINE-MM1中国延展研究：IRd方案显现更多获益

伊沙佐米在中国MM人群中的疗效与安全性如何，TOURMALINE-MM1中国延展研究可以给出答案。

该研究共入组115例患者，其中IRd组57例，Rd组58例。与全球研究相比，中国延展研究纳入了较多初诊高危病例(ISS分期Ⅱ-Ⅲ期病例中国研究占63%，全球研究占46%)，较多的先前多线治疗患者(中国研究56%的病例接受过2-3线治疗，全球研究占39%)，更多的难治病例(中国研究占53%，全球研究占11% )。

在上述入组患者疾病特征前提下，中位随访8个月后，IRd组较安慰剂组PFS显著改善67%(Rd组与IRd组的中位PFS分别为4个月和6.7个月)(图3)。中位随访时间19.1个月和20.2个月时，IRd组较安慰剂组OS显著改善139%(Rd组与IRd组的中位OS分别为15.8个月和25.8个月)(图4)。另外，两组不良事件和研究相关死亡概率无明显差异[8]。

图3. 中位随访8个月，Rd组与IRd组的中位PFS分别为4个月和6.7个月(P=0.035)

图4. 中位随访时间 19.1 vs. 20.2个月，Rd组与IRd组的中位OS分别为15.8和25.8个月(P=0.001)

二代PIs伊沙佐米开启MM全口服治疗时代，为患者提供更优选择

目前MM尚无法治愈，特别是对于老年不适合移植的患者，治疗目标为延长生存时间和提高生活质量。二代PIs伊沙佐米以特殊化学结构为基础，从疗效，到安全性再到患者依从性，均表现出显著优势。研究也充分证实了伊沙佐米联合来那度胺、地塞米松的三药联合方案，全口服给药，疗效突出，安全性好。也可认为，该方案在提升疗效和安全性的同时，以口服给药，所以更能提高患者生活质量和依从性。未来，期待更多临床研究数据揭晓，为以伊沙佐米为基础的联合治疗方案提供更多优势证据。