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佚名 2021年09月23日
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9.22国际慢粒日——与经典同行20载

慢性粒细胞白血病(CML)是一种起源于骨髓多能造血干细胞的恶性克隆性增殖性疾病,骨髓源源不断地产生异常粒细胞,正常血细胞被抢占生存空间无法维持功能,患者逐渐出现贫血、出血、感染,最终导致死亡。

伊马替尼出现之前,马利兰、羟基脲和干扰素治疗CML的5年总生存(OS)率仅30%左右,若不能移植,患者生存期仅为3-5年。历经百余年探索,2001年首创(First-in-class)分子靶向药格列卫®(伊马替尼)上市,CML患者5年OS率跃至89%。目前,初诊CML患者经伊马替尼治疗的预计生存期超过30年,生存时间基本等同于正常人的寿命,CML成为一个可治、可控的疾病。9.22国际慢粒日,让我们一起回顾经典。

CML首次报告历经150年间,治疗无重大进展1-3

1845年CML病例首次被报告,120年后CML患者的血细胞和骨髓中发现了异常染色体。此后科学家和医生耗费30年研究其染色体和分子学异常,现CML 的150年间其治疗无重大进展(图1),患者生存率仅30%-40%。9号和22号染色体分别携带ABL和BCR,当染色体断裂,含ABL的9号染色体与含BCR的22号染色体融合,形成BCR-ABL融合基因(图2)。>95%的CML患者携带BCR-ABL融合基因,其编码的蛋白具有很强的酪氨酸激酶活性,可促进细胞增殖分裂,引起CML。

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图 1. CML研究历史

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图 2 CML发病机制

伊马替尼诞生,带给CML治疗的巨大变革

1993年Brian Druker等发现伊马替尼可特异性靶向杀死CML细胞,5年后启动临床研究,最终于2001年,伊马替尼获FDA批准上市,并被美国《时代周刊》称为“抗癌战争新弹药”(图3)4。

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图 3.伊马替尼研发上市流程

伊马替尼从根本上改变了CML的治疗结局和格局,CML患者生存率由38%提升至93%5,成为恶性肿瘤靶向治疗的里程碑(图4)。

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图 4 伊马替尼极大的改善了CML患者总生存期

风华廿载,伊马替尼发表了多项CML领域的经典研究

多项研究证实伊马替尼可使CML患者获得更高、更深层次的治疗反应,显著延长患者生存期。IRIS和CML IV研究10年随访,CML患者TKI治疗后10年OS率均高于80%(图5)6。伊马替尼不良反应较轻,良好的安全性为长期用药和提高患者依从性奠定了基础。随着CML患者生存期接近正常寿命,大部分CML患者无需再挣扎于生与死,关注点从OS向DMR、TFR转变,治疗目标从一开始的“延长生命”转变为“改善生活质量“(图6)。

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图 5. 伊马替尼治疗CML 20年研究历程

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图 6. 伊马替尼促使临床对CML治疗目标不断更新

循证铸就信赖,伊马替尼获国内外权威指南力荐7-11

诸多循证医学证据体现了伊马替尼治疗CML卓越的有效性和安全性。伊马替尼被中华医学会、BSH、NCCN等国内外权威指南推荐为CML一线用药(图7)。CML慢性期,CML患者大多首选伊马替尼400mg/d方案;CML加速期或急变期,伊马替尼±化疗可使患者恢复至慢性期,为下一步移植做好准备。近期多个研究发现,HSCT后伊马替尼维持治疗降低早期复发风险,改善移植后生存。

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图 7. 国内外权威指南推荐一线伊马替尼治疗CML

伊马替尼的成功,促使其他TKIs不断被开发应用4

伊马替尼于2001年获批,促进了其他蛋白激酶相关药物的研发(图8)。2012年,伊马替尼上市约10年后,激酶抑制剂获批数量创下历史记录。

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图8. FDA批注的激酶抑制剂

经典无法复制,伊马替尼患者援助惠及全球CML患者

伊马替尼一直被模仿,但从未被超越。IRIS 10年研究表明良好的疗效和安全性结局与良好的药品质量密不可分,伊马替尼具有稳定的β晶型,更能确保药品质量(图9)。ICH指南Q6A和FDA指南指出,多晶型现象影响药品质量,选择使用具有稳态晶型的药物。

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图 9. 伊马替尼多晶型可影响药品质量、安全性和有效性

伊马替尼全球患者援助项目(Patient Assistance Program,PAP)于2003.09在中国正式启动,由中华慈善总会(CCF)负责相关工作,3周岁以上符合援助条件的费CML患者从中获得伊马替尼药品援助。截至目前为止,中国接受伊马替尼治疗并获益的患者数远超过20000例。2017年伊马替尼进入医保,自此,为更多中国CML患者的治疗做出了卓越贡献。

总结

综上,伊马替尼作为首个上市的分子靶向治疗药物,开创了肿瘤分子靶向治疗的时代。历经数十载研发,终在临床充分展现其价值,使CML患者获得接近正常人的寿命。目前伊马替尼已在全球90多个多家获批用于CML各期一线治疗,将为更多CML患者的生命护航。


治疗血液病是一个需要坚定信念并且持之以恒的过程 希望患者能树立正确的治疗观念坚持就会胜利!!!!袁六妮