多药耐药（MDR）是指白血病细胞一旦对化疗药物产生耐药性后，对其他结构功能不同的化疗药物也产生耐药性，是导致白血病化疗失败的主要因素，解决多药耐药的根本问题是如何将其逆转。目前西药逆转剂研究较多，也取得了很大进展，如维拉帕米、尼卡地平、环孢素A、蛋白激酶C类抑制剂、克罗米芬、它莫西芬等都有一定的逆转耐药作用，但因其毒副作用相对较大，或价格昂贵，不宜长期应用以有效地防治白血病细胞耐药性的产生，从而限制了临床上的广泛应用。因此，许多专家认为如能应用传统中药逆转白血病多药耐药，将是非常有意义的一件事。本文根据中药逆转白血病多药耐药的机制不同，将其目前研究情况综述如下。
1、降低P-糖蛋白表达的中药逆转剂
P-糖蛋白（PgP）是ATP依赖性药物流出泵，分子量为170kD的膜糖蛋白，它通过药物外排泵的作用抵抗化疗药物在靶细胞内蓄积，从而产生MDR。目前研究表明钙离子拮抗剂（如异搏定、维拉帕米等）可以抑制此种抗药物蓄积作用，从而起到逆转MDR的作用。许多中草药也具有钙离子拮抗作用，如汉防己、丹皮、川芎、丹参、前胡、黄芩、赤芍、茵陈、大黄、五味子、当归、泽泻、桃红、补骨脂、金钱草等。由上述药物组成的方剂如小柴胡汤、四物汤、柴胡桂枝汤等显示了良好的协同钙离子拮抗作用。上述药物多为临床上常用的无毒、副作用较小的中草药，为中药抗白血病细胞耐药提供了广泛的药源。
1.1汉防己：汉防己是防己科千金藤属植物粉防己的块根，性寒味苦，具有利水消肿、祛风止痛的功效。现代药理学研究发现它具有钙离子拮抗剂作用，是一类高效、低毒的耐药逆转剂。许文林等应用MTT法检测了类钙离子拮抗剂汉防己甲素（TTD）对柔红霉素（DNR）和长春新碱（VCR）杀伤急性白血病细胞的增效作用，发现10-6mol/L的TTD能显著增强某些药物（DNR、VCR等）杀伤白血病细胞的能力，且对白血病细胞及正常骨髓细胞无明显抑制作用。夏薇等采用MTT法测定化疗药物对细胞的毒性作用，发现非细胞毒剂量TTD（10-6mol/L）能明显增加耐ADR人红白血病细胞D562/AO2对DNR的敏感性，而对K562/S细胞的影响不大。同样TTD也能显著提高耐药细胞K562/AO2对高三尖杉酯碱的敏感性。敖忠芳等研究发现10-6mol/LTTD或10-５mol/L维拉帕米（VRP）均可明显提高DNR对耐ARD细胞株K562/AO2的细胞毒作用，而对K562/S的作用不明显，同时检测细胞内DNK含量发现，K562/AO2内DNK含量在加用TTD后显著升高。以上研究亦表明TTD逆转MDR的机理类似维拉帕米，能够增加化疗药物在耐药细胞中的积聚，但对敏感细胞株作用不明显。目前，TTD已开始应用于临床。许文林等还采用自身对照的方式观察TTD对4例难治性白血病和多发性骨髓瘤患者的逆转。化疗方案完全失败后，在原来化疗方案的基础上加用TTD，2例获得临床缓解，1例临床症状及体征明显减轻、血象及血生化指标明显改善。对2例临床缓解的患者进行体外逆转实验，TTD亦能明显增强化疗药物的细胞毒作用。在整个用药过程中，TTD对患者并无各种明显毒副作用，进而从临床角度验证了TTD逆转耐药的效果。以上均证明，TTD将是一种极有前途的逆转剂。另外自汉防己中提取分离的其它单体成分蝙蝠葛碱及蝙蝠葛苏林碱也均有与TTD相似的逆转耐药作用。
1.2川芎嗪：川芎嗪（TMP）是从川芎（伞形科蒿本属植物）的根茎中提取的活性成分，它的化学结构为四甲吡嗪，具有活血行气、散风止痛的功能，同时它是一种具有钙离子拮抗剂作用的中药。它主要通过与细胞PgP上某些药物受体结合，充当PgP的竞争底物，减少药物外排，增加细胞内药物蓄积，从而实现逆转耐药。杨岚等采用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR），Westernblot和MTT法研究川芎嗪逆转耐药细胞系HL-60/VCR的作用，同时用川芎嗪与环孢菌素A（CsA）加化疗药物联合治疗21例复发难治性白血病。结果表明：单用川芎嗪在体外能不同程度地增强HL-60/VCR细胞对多种化疗药物的敏感性，降低p170蛋白的表达。另外，川芎嗪联合环胞菌素A（CsA）有较好逆转复发难治性白血病多药耐药的作用，治疗组完全缓解（CR）率44.4%，部分缓解（PR）率33.3%。从而证实了川芎嗪的逆转耐药作用。梁蓉等亦采用MTT法证明，100mg/LTMP和3.2mg/LCsA均能降低耐三尖杉酯碱（HT）HL-60HT细胞的半数抑制浓度（IC50），它们联合应用更明显，3.2mg/LCsA＋100mg/LTMP组＞3.2mg/LCsA组＞100mg/LTMP组。流式细胞仪检测细胞内DNR的蓄积，结果显示：联合应用时，其强弱顺序同上，均具有显著性差异。进一步实验发现，TMP对具有MDR表型的HL-60VCR细胞株也有明显逆转作用。不同化疗药物、不同药物逆转倍数导致逆转效率不同，TMP对VCR的逆转效率较好，对DNR较差。HL-60VCR细胞中的P-170强表达，经320mg/LTMP处理72h后，P-170表达下调，这提示TMP是通过降低HL-60细胞膜P-170蛋白表达，增加细胞内的药物浓度而达到逆转效果，其机制与异搏定相同。
1.3其他：浙贝母也是一种研究较多的耐药逆转剂，在进行中药抗耐药肿瘤细胞体外筛选的研究中，胡凯文等发现，浙贝母在无明显细胞毒剂量下，具有明显的多药耐药逆转活性。它对以PgP蛋白表达异常的耐药瘤株K562-/AO2和HL-60/ADR的逆转倍数分别为5.7和5.6。流式细胞仪检测DNR蓄积结果显示，浙贝母增加了DNR在耐药白血病细胞内的蓄积，使部分细胞的耐药性得到纠正。
丹皮酚是毛茛科植物牡丹的主要挥发性有效成分，具有祛风镇痛、降压、止血、抗炎症、抗菌、抑制血小板凝集等多种药理作用，同时具有钙离子拮抗作用。赵景瑶等曾研究：中药制剂丹皮酚在非细胞毒性剂量下能降低化疗药物阿霉素（ADM）、柔红霉素（DNR）、长春新碱（VCR）、长春花碱（VLB）等对多药耐药细胞株K562/ADM细胞的IC50，且能提高细胞内化疗药物的浓度，降低细胞膜P-糖蛋白的表达，表明丹皮酚具有逆转耐药作用。同时最近亦有报道，丹皮酚尚有诱导K562细胞株发生凋亡的作用，说明可能有多种机制参与丹皮酚逆转耐药的作用。
丹参是唇形科鼠尾草植物的根，其包括性微寒，味苦，有活血通络、凉血消肿、除烦清心等功效。其药理作用之一就是拮抗钙离子。朱海洪等使用复方丹参注射液配合化疗治疗21例复发性难治性白血病，近期疗效满意，从临床角度证实了丹参也有一定的逆转耐药作用。
另外，自中药中提取的补骨脂素、人参皂甙及一些中药复方制剂如复方三根制剂、拮新康等也都被证实有降低P-糖蛋白表达，逆转耐药的作用。
2、下调抗凋亡基因Bcl-2的表达，促使耐药细胞凋亡的中药逆转剂
许多抗肿瘤药物可以通过引起白血病细胞凋亡而发挥其治疗作用，而细胞凋亡又是一个可被抑制或被激活的可调节过程。因此，细胞凋亡受抑是白血病产生耐药的另一重要机制。有证据表明促生长的细胞因子对某些细胞株的刺激或Bcl-2癌基因的表达水平升高，均能明显增加肿瘤细胞株对抗肿瘤药物诱导凋亡的阻抗。而针对凋亡控制基因介导的MDR机制，采用适当方法促进或诱导MDR细胞凋亡，同时抑制抗凋亡基因过度表达则是MDR逆转的又一重要策略。许多中药被发现有此功效，如6-榄香烯及其衍生物6-榄香烯吗素、雄黄、蝎毒、冬凌草甲素、紫杉醇等，它们本身就是抗癌药，在临床上与其他抗肿瘤药联合应用，既可发挥自身抗肿瘤作用，又可下调抗凋亡基因Bcl-2和P-糖蛋白的表达，促使耐药细胞凋亡，发挥逆转多药耐药的作用，最终达到杀灭白血病细胞的目的。
2.1榄香烯：莪术具有破血行气、消积止痛的功效，是临床上较为常用的活血化瘀药物，其提取物榄香烯对人原始巨核细胞白血病细胞系HImeg细胞周期有明显的影响，其作用机制主要是影响细胞周期S期向G2/M期的转变过程，将白血病细胞阻滞在S期，减少进入G2/M期的细胞数量，抑制白血病细胞生长代谢，减少其有丝分裂，并导致受影响的肿瘤细胞快速凋亡。郑翠苹等用榄香烯乳联合化疗治疗难治性急性非淋巴细胞白血病28例，总有效率达到75.0%，明显高于对照组41.7%的缓解率，表明榄香烯乳对难治性ANLL有肯定疗效，且不良反应少，无骨髓抑制等副作用。胡军等采用MTT法测定β-榄香烯的细胞毒性及耐药细胞逆转倍数；并用荧光分光光度法测定细胞内药物浓度。结果发现：无毒剂量的β-榄香烯乳剂（6μg/ml）能显著降低化疗药物ADM对乳腺癌耐药细胞株MCF-7/ADM细胞的IC50，明显增加耐药细胞内药物浓度，从而初步证实β-榄香烯乳剂具有逆转MDR的作用。于丽敏等研究发现经β-榄香烯处理的K562细胞出现核固缩，染色质边集，凋亡小体形成；琼脂糖凝胶电泳呈现出细胞凋亡特征性的DNA梯状带；凋亡细胞发生率与药物浓度和作用时间呈正相关，即药物浓度为40μg/ml作用48h，凋亡细胞的发生率从2.3%上升至58.4%；经β-榄香烯处理的K562细胞内Bcl-2表达较对照组降低。从而得出结论β榄香烯对肿瘤细胞的杀伤主要是诱导细胞凋亡，其抑制细胞内Bcl-2的表达，是诱发肿瘤细胞凋亡的主要机制之一。
2.2砷剂：中药雄黄的主要成分为硫化砷，研究表明，它对化疗药物耐药的急性早幼粒细胞白血病仍有效，且具有诱导调亡的作用。张晨采用K562细胞株及相应耐ADR瘤株K562/ADR为模型，观察了雄黄与化疗药物的协调作用。发现雄黄作用后细胞株DNR的量显著增加，DNR对细胞的细胞毒作用加强，同时Bcl-2表达下降，因此得出雄黄显著下调Bcl-2表达的结论，为其逆转耐药提供了理论依据。
中药砒霜的主要成分是三氧化二砷（AS2O3），它能诱导多种白血病细胞株发生凋亡，从而达到治疗目的，同时有研究表明它也是一种有效的耐药逆转剂。王淑婷研究表明低毒剂量的AS2O3（1.0μmol/L）能降低人红白血病耐阿霉素细胞株K562/ADM对ADM的IC50，使该细胞对ADM的抗性有数倍逆转。魏虎来等也发现AS2O3可诱导白血病多药耐药细胞株K562/ADM凋亡，并以电境检测到凋亡小体。
2.3其他：蝎毒既往主要用于镇痛、治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎。贾莉等采用MTT法，Hoechst33342和PI荧光染色等方法观察东亚钳蝎毒（BMK）对K562/ADM细胞多药耐药性的逆转作用。结果发现：K562/ADM细胞对阿霉素（ADM）具有明显的抗性，与K562细胞相比，抗性倍数约为33倍，则两者对BMK的IC50接近；低毒剂量BMK（10.0μg/ml，50.0μg/ml，）与ADM（4.0μg/ml）联合应用，可显著增强ADM对该细胞的生长抑制和诱导凋亡作用，升高细胞的ADM的浓度，降低该细胞对ADM的IC50，命名该细胞对ADM的抗性有数倍逆转。因而得出BMK可能是一种有效的MDR逆转剂。进一步的研究证实：蝎毒逆转耐药与诱导凋亡，抑制Bcl-2蛋白表达有关。
冬凌草甲素是从中草药冬凌草中提取的一种四环二萜类化合物，药理实验证明它有较强的抗肿瘤活性，曾用于食管癌、肝癌的治疗，并取得一定疗效，有人将它用于白血病的治疗。以不同浓度的冬凌草甲素处理K562/AO2及敏感株K562/S细胞，并检测细胞凋亡率及IC50，结果为：冬凌草甲素可以抑制以上两种细胞凋亡，并可显著逆转K562/AO2对DNR、HHT的耐药性，提高该细胞内DNR的浓度，从而证明冬凌草甲素对K562/AO2细胞有诱导凋亡、逆转耐药性的作用，是一种很有希望的耐药逆转剂及抗白血病中药。
3、结语
总之，目前中药逆转白血病多药耐药已取得了一定成绩，但也有许多问题尚待解决，例如耐药机制复杂，单一针对某一机制往往临床疗效欠佳；某些中药逆转剂的研究尚停留于基础实验水平，未进入临床，其体内逆转效果较难判定；某些中药逆转机制尚不清楚，或存在多种逆转机制，尤其是分子机理尚缺乏深入研究。随着临床与实验研究资料的积累与分析，血清药理学、生物信息学、生物芯片技术等相关生命科学理论与技术的发展，中医药一定能在逆转多药耐药方面作出自己的贡献。