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如何治疗年老的套细胞淋巴瘤患者?

作者:yatao    来源:互联网    浏览: 次   更新时间:2018年02月26日   

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种B细胞淋巴瘤亚类,相对少见,占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的6%~8%。MCL多发于老年人群,中位发病年龄超过60岁,男性多于女性。MCL在疾病初期可表现为缓慢无痛性、进行性淋巴结肿大,疾病进展期表现为全身淋巴结肿大。多数患者确诊时已为晚期(Ⅲ期~Ⅳ期)。大型随机性临床试验支持了标准治疗(阿糖胞苷为基的方案诱导后行自体干细胞移植治疗)在较年轻MCL患者中的应用,但考虑到年龄、合并症以及机体功能,大多数患者不适宜这种强化方案,需要进一步综合老年评估,选择合适的治疗方案。本文就年龄较大的MCL患者一线治疗方案以及复发/难治的治疗方案作一综述。

老年综合评估

评估健康状况以预测机体对治疗的耐受度是治疗任何癌症时不可缺少的一步。对老年患者来说,使用Karnofsky功能状态或美国东部肿瘤协作组(ECOG)状态量表缺乏敏感性,不具有特定意义。在一项大型研究中,老年评估对年老的DLBCL患者的预后预测能力更精准。

通过比较多种健康评估方法,研究人员发现对于年老的MCL患者,老年综合评估(CGA)是最周全的评估方法,但实际上,多数肿瘤医生对一方法缺乏经验,并且每一个老年癌症患者在接受治疗前都要咨询老年医学专家也是不现实的。

目前有很多筛查手段能很轻松地评估健康水平,并识别出能从综合评估中获得最大受益的患者。研究人员比较了G-8和Flemish TRST发现,对于年龄超过70岁的癌症患者,这两种评估工具都能预测机能衰退和总生存,G-8尤其适合这类人群。

另外,肿瘤医生还需特别关注的一点是治疗相关毒性风险。目前有两种含化疗方案和患者因素在内的预测工具能帮助预测年老的癌症患者的这一风险。CRASH评分系统将患者分为4组,其中严重毒性风险为50%-79%。CARG模型预测3-5级化疗毒相关毒性,风险范围从37% -70%。

观察还是立即治疗?

大多数MCL患者一旦确诊需立即治疗,但也有少数患者适合暂时观察。在一项单中心回顾性研究中,31例患者接受观察,66例患者接受了早期治疗。观察组的中位生存期未达(早期治疗组为64个月),至治疗的中位时间为12个月。适宜观察的患者需要满足:体能状态较好,局限期疾病,低IPI评分,惰性疾病。观察法在惰性MCL患者中的应用也在其他研究中得到证实。

随着对MCL分子学发病机制的深入研究,两种MCL独立亚型出现。一种是不伴IGHV突变以及遗传学不稳定,多晶或多形形态,主要是淋巴结和结外病变,侵袭性病程;另一种是伴IGHV突变,遗传学稳定,最初有类白血病表现,非结节病变,相对惰性病程。

简易MCL国际预后评分系统(MIPI)是目前临床上普遍采用的预后分层系统,包括年龄、ECGO评分、乳酸脱氢酶(LDH)值和白细胞计数(WBC)4个评估因素。另外,代表细胞增殖指数的Ki-67阳性率被认为是MCL的最主要生物学预后指标,与MIPI评分系统结合能将MCL患者进一步分组。MIPI评分系统一般不用来决定治疗开始,观察治疗的安全性主要取决于某些临床及病理学因素(表1)。由于更容易发生治疗相关毒性,老年人群特别是从那些不需要立即治疗的患者中获益。

表1 符合以下特征的MCL可早期观察

早期疾病

只有少数患者为I/II期疾病,90%的患者外周血流失细胞术分析和胃肠内镜检查结果阳性。

早期疾病的治疗一般是化疗联合放疗,如增加放疗似乎可以改善化疗效果。最近分析报告10年OS约70%,各治疗方式之间无显著差异,建议不能接受化疗的患者仍受益于放疗。

体质好、年轻患者的一线方案

数十年来,较年轻且体质好的MCL患者在治疗方面取得了进展。既往使用环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松(CHOP)治疗,随后利妥昔单抗的加入(R-CHOP)产生了更高的反应率,但无进展生存期(PFS)仍不足2年。R-CHOP后进行ASCT巩固治疗改善PFS至39个月,3年OS率至76%。将阿糖胞苷加至ASCT前的诱导方案中可进一步改善预后,PFS延长至8–10年

,OS延长至10年,并且已成为目前年轻MCL患者的标准治疗。

虽然这些研究都排除了年龄超过65岁的患者,但也有一些数据证实这种方法同样适用于这类人群。欧洲血液和骨髓移植小组(EBMT)报告712例接受ASCT的MCL患者,其中79例年龄超过65岁。5年预后数据显示,较年老的MCL患者较差,但未达统计学差异,超过65岁和不超过65岁的患者的PFS率分别为28.6%和39.9%,OS分别为60.7%和67.4%。

一项前瞻性试验包含了32例65岁以上的MCL患者,所有患者接受了R-hyperCVAD/MA(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷)强化治疗且未接受ASCT巩固治疗。年龄更大大患者预后更差,不超过65岁的患者15年随访无失败生存期和OS分别为6.5年和13.4年,而超过65岁的患者分别为3.0年和4.9年。缺少表明获益的强力证据,这种密集型治疗仅限于较年轻的患者以及严格筛选后的年老患者(图1)。

图 老年MCL患者选择治疗方案前需进行老年评估

体质好、年老患者的一线化疗方案

多数MCL患者不适宜阿糖胞苷方案诱导联合ASCT巩固,区分体质好和体质差可用来制定合适的治疗方案。正如上文所述,仔细评估年老患者的健康状态非常重要。体质好的患者可能会从强化化疗如R-CHOP或苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)方案中获益。

两项研究比较了R-CHOP和BR方案在惰性淋巴瘤(包括MCL)中的疗效。在StiL研究中,94例MCL患者的中位年龄为70岁,中位随访45个月,BR组的PFS更优(35.4个月 vs 22.1个月),中位OS均未达,BR方案的毒性也相对较小。在BRIGHT研究中,74例MCL患者接受了BR方案或R-CHOP/R-CVP方案治疗,超过5年的随访期后,BR方案治疗后的PFS、无事件生存率(EFS)和反应时间(DOR)明显更好,而OS与R-CHOP/R-CVP方案治疗后无显著差异。这两项研究均支持了BR方案更适合体质好的老年MCL患者,但需注意第二恶性肿瘤风险和所有原因的致死事件。

在比较R-CHOP和BR方案的同时,试验数据也证实了R-CHOP一线治疗后利妥昔单抗维持治疗的作用。MCL患者在经过R-CHOP方案或氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)诱导治疗后,再次被随机分配至利妥昔单抗维持治疗组或干扰素α组。R-CHOP诱导治疗后的PFS和OS显著优于FCR方案,利妥昔单抗维持治疗也改善了对R-CHOP有反应的患者的PFS和OS,4年OS为87%。

对于接受BR方案治疗的患者,现有证据不能显示出利妥昔单抗维持治疗的作用。一项2期试验中,MCL患者经过BR方案治疗后随机接受利妥昔单抗维持治疗或观察,随访4.5年,两组患者的OS和PFS无差异。

基于这些数据,利妥昔单抗被推荐用于R-CHOP诱导治疗后维持治疗,而不是BR方案。

这类MCL患者的另一种一线治疗选择是硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和强的松(VR-CAP)。在一项随机3期试验中,487例中位年龄为66岁的患者接受VR-CAP或R-CHOP方案治疗后,中位PFS分别为24.7个月和14.4个月,CRA率分别为53%和42%,但VR-CAP方案的毒性比R-CHOP方案大。

另外,研究人员也评估了BR方案联合低剂量阿糖胞苷(R-BAC)在年老(>65岁)患者中的疗效。CR率91%,2年PFS和OS分别为81%和86%。需注意的是,这个方案中阿糖胞苷的剂量为500 mg/m2,而强化方案中的剂量为2000–3000 mg/m2。

未完待续~~~

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