yatao 2018年01月03日
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骨髓瘤骨病的发生机制及治疗进展

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞的一种恶性克隆性疾病,以患者骨髓中浆细胞恶性增生并分泌大量的单克隆免疫球蛋白为特征。患者就诊时往往伴有骨骼疼痛、骨质疏松、高钙血症、病理性骨折等溶骨性病变,称为骨髓瘤骨病(MBD),MM伴有MBD为70%~80%。MBD的严重程度与患者的疗效及预后密切相关,与没有骨质损害者相比,伴有MBD患者的生活质量更差,肿瘤负荷更高,总生存率更低。

一、MBD的发病机制

MM引起的骨骼损害并非主要由骨髓瘤细胞直接侵蚀骨质导致,而是骨髓中肿瘤细胞、破骨细胞、成骨细胞及骨基质细胞相互作用,使破骨细胞活性增强或成骨细胞活性减弱,打破了骨吸收与骨形成的平衡状态,引起骨质损伤。

1. 破骨细胞的活性增加

破骨细胞来源于骨髓单核/巨噬细胞系,是体内唯一具有骨吸收活性的多核细胞。在破骨细胞分化成熟各阶段,都受到大量基因或细胞因子的调节,如PU.1基因、巨噬细胞集落刺激因子、NK-κB受体活化因子配体(RANKL)、NK-κB受体活化因子(RANK)、骨保护素(OPG)等。其中PU.1基因编码分化单核/巨噬细胞系的转录因子,使单核/巨噬细胞分化为破骨细胞前体细胞;巨噬细胞集落刺激因子在破骨细胞前体细胞分化形成的早期阶段发挥重要作用,是单核/巨噬细胞分化及破骨细胞前体细胞存活与增殖的必需因子;而在破骨细胞前体细胞形成以后,主要受到RANKL/RANK、OPG系统调控。

RANKL/RANK/OPG系统主要由RANKL、RANK和OPG三个因子组成,它们都是肿瘤坏死因子(TNF)家族成员。RANKL主要由成骨细胞和骨基质细胞合成分泌,是RANK的配体,通过与破骨细胞前体细胞上的RANK结合,促进破骨细胞前体细胞分化成熟。RANK主要表达在单核/巨噬细胞系表面,特别是破骨细胞前体细胞,RANKL与RANK结合后将信号传递给TNF受体相关因子6(TRAF6),TRAF6激活NF-κB复合物,释放P50亚基进入胞核,P50可作用于DNA的顺式调控区域,启动基质金属蛋白酶、组织蛋白酶K和酸性磷酸酶等基因的表达,活化破骨细胞。OPG主要表达于成骨细胞表面,是RANKL的诱骗剂,竞争性结合RANKL,阻断RANKL/RANK信号通路。

MM细胞可直接分泌IL-1、IL-6、TNF,也可作用于骨基质细胞,使其分泌IL-1β、IL-6、IL-11、TNF、RANKL、巨噬细胞集落刺激因子、MIP-1α等,这些细胞因子被称为破骨细胞激活因子,其可诱导成骨细胞分泌RANKL,升高RANKL/OPG比值,而破骨细胞的活性主要取决于RANKL/OPG比值的大小。

脑源性神经营养因子(BDNF)是神经营养因子家族的一员,参与了神经元细胞的生长、存活及分化,同时BDNF在MM患者中高表达,其水平与MM疾病的进展情况相关。体外研究发现,在RANKL存在的情况下,BDNF能促进破骨细胞的形成。也有研究报道骨髓微环境中的基质细胞及间充质干细胞上有BDNF的受体TRKB,BDNF与TRKB结合后激活MAPK和PI3K/AKT信号通路,而MAPK和PI3K/AKT信号通路参与了骨髓基质细胞及间充质干细胞RANKL表达的调节。

1,25-(OH)2D3对成骨细胞和破骨细胞均有调节作用,生理剂量下主要是促进成骨细胞增殖和骨基质形成;而高浓度1,25-(OH)2D3则是一种很强的骨吸收刺激因子,浓度越高,诱导破骨细胞分化成熟的能力就越强。有报道在骨髓细胞培养中,单核前体细胞募集、融合形成破骨细胞样细胞的能力与1,25-(OH)2D3的浓度呈正相关,并认为D3可能直接作用于单核前体细胞上的相关受体,促进形成破骨细胞。

CCL3(C-C motif chemokine ligand 3)是一种炎症趋化因子,高水平的CCL3与MBD的形成及低生存率密切相关。CCL3可与破骨细胞上的鸟苷酸偶联蛋白CCR1、CCR5结合,激活ERK和AKT信号通路,调节破骨细胞的分化,特别是伴有染色体t(4;14)的MM患者,高表达FGFR3,致使CCL3基因表达上调,更易出现骨质损伤。在MM瘤龛中,CCL3主要来自于MM细胞及破骨细胞上的相关受体,下调成骨细胞转录因子,抑制成

骨细胞的活化。

2. 成骨细胞的活性被抑制

成骨细胞的活性在MBD患者中报道不一,多数研究认为其活性减低。国内有报道称骨组织活检发现MBD患者成骨细胞的数量和活性明显减低,而血清中碱性磷酸酶活性及降钙素含量多无升高。

在成骨细胞分化成熟的过程中,Wnt信号途径发挥决定性作用。Wnt1/3A通过激活经典的Wnt/β-CATENIN信号通路,活化TCF/LEF转录因子,诱导下游基因表达。β-catenin是Wnt信号通路诱导成骨细胞分化成熟的关键因子,而MM细胞分泌可溶性的DKK-1蛋白,DKK-1通过与成骨细胞表面的LRP5和LRP6作用,抑制β-catenin,减低成骨细胞的活性。冯晓燕等报道MBD患者血清中的DKK-1水平明显高于无骨病者,且骨骼损害越严重的患者,DKK-1越高。Kai Kaiser等检测了33例意义未明的单克隆免疫球蛋白增多症(MGUS)和184例有症状MM患者血清中的DKK-1浓度,结果显示有症状MM患者血清中的DKK-1含量高于MGUS者,且DKK-1的含量与骨质损害的程度呈正相关。动物实验也证实,利用DKK-1抗体治疗骨髓瘤小鼠可明显抑制MBD进展。

MM细胞还能产生一种SYNDECAN-1(CD138)跨膜糖蛋白,此蛋白能下调成骨细胞的OPGMRNA表达,引起OPG分泌减少,还可以与OPG的肝素结合域结合,介导OPG进入细胞内并被溶酶体降解,进而改变RANKL/OPG比值,打破骨平衡状态。

二、MBD的治疗

以双膦酸盐为主的药物治疗、放疗及手术治疗是目前治疗MBD的主要手段,在一定程度上可以改善患者症状,但效果尚不理想。近年来研究发现蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和一些靶向治疗药物可有效抑制骨吸收,促进骨生成。

1. 双膦酸盐

双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物,不仅可以阻断破骨细胞介导的骨质破坏,还可抑制其分化成熟,甚至可以抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质。但双膦酸盐也能抑制新血管生成,减少骨内血管新生,不利于骨骼损伤的恢复;随着双膦酸盐使用剂量的累积,还将导致一定毒副作用,如颌骨坏死、肾脏衰竭等,限制了其长期应用。

2. 硼替佐米

硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂,既有强大的抗肿瘤作用,又能抑制破骨细胞的分化成熟,同时也能增加成骨细胞的活性。NF-κB在破骨细胞的形成中发挥关键作用,硼替佐米可通过抑制NF-κB活性,减少OPG/RANKL/RANK系统介导的破骨细胞活化。Terpos等应用硼替佐米治疗34例复发MM患者,治疗后SRANKL的水平显著下降。也有研究报道硼替佐米可降低MBD患者DKK-1的表达,增加成骨细胞的数量。研究显示,应用硼替佐米治疗有效的MM小鼠骨密度增加;而应用地塞米松治疗有效的小鼠,骨密度没有增加。

3. 免疫调节剂

免疫调节剂可以下调转录因子PU.1表达,阻断破骨细胞的形成,但对成骨细胞的影响报道较少。TERPOS等应用沙利度胺联合地塞米松治疗35例难治/复发MM患者,3个月后血清中的β-CTX和TRACP-5B明显减低,6个月后SRANKL水平和SRANKL/OPG比例也降低,但治疗过程中血清骨源性碱性磷酸酶水平无明显变化,表明沙利度胺不影响新骨形成,这与国内鲍立等的报道基本一致。

4. 靶向治疗药物

Denosumab(AMG162)是一种人RANKL的单克隆抗体,可以模拟内源性OPG,特异地结合RANKL,阻断OPG/RANKL/RANK通路;临床试验证实Denosumab可应用于绝经后的骨质疏松、MBD和骨转移瘤的治疗,具有高效、低毒的特点,且下颌骨坏死的比例明显低于双磷酸盐,但其对肿瘤的抑制作用不明显。BHQ880是一种DKK-1抗体,可阻断DKK-1对β-catenin/Wnt的抑制,恢复成骨细胞的活性;组织病理证实DKK-1抗体使小鼠体内成骨细胞数量增多而破骨细胞数量减少。Nguyen等进行的体外研究显示,P38α-MAPK抑制剂SCIO-469可以抑制骨髓间质细胞分泌IL-6,降低破骨细胞活性,减少MM细胞增殖。MIP-1α主要通过CCR1受体活化破骨细胞,又能促进骨髓瘤细胞的增殖和转移,Vallet等研究发现,MLN3897(特异性CCR1抑制剂)可通过下调C-FOS表达,阻断破骨细胞的分化;在MM动物模型中,使用MIP-1α抗体后血清中MIP-1α的水平明显下降,骨骼损害也有所减轻,提示MIP-1α抗体可以治疗MBD。

综上所述,MM细胞可直接分泌或刺激骨基质细胞分泌破骨细胞激活因子,导致成骨细胞分泌RANKL增加,OPG减少,RANKL/OPG比值升高,破骨细胞活化;同时MM细胞还可以分泌成骨细胞活性抑制因子(如DKK-1),减弱成骨细胞活性;破骨细胞活性增强及成骨细胞活性减弱共同导致了MBD的发生。在MBD的治疗方面,除了双磷酸盐外,硼替佐米、免疫调节剂等药物也有不错的疗效,一些靶向治疗药物也表现出了良好的应用前景。


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