请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

【药品名称】

通用名称: 注射用甲磺酸去铁胺

英文名称: Desferal（DesferrioxamineMesylateforInjection）

商品名称: 得斯芬

【成份】

本品活性成份为甲磺酸去铁胺。

化学名称：N-[5-[3-(5-氨戊基)-羟氨甲酰]-丙酰氨]戊基]-3-[[(5-(N-羟乙酰胺)戊基]-氨甲酰]-丙烯-羟甲磺酸。 化学结构式：

分子式：C25H48N6O8·CH3SO3H

分子量：656.8

本品所含辅料为注射用水。

【适应症】

1. 用于治疗方面

   治疗慢性铁过载，例如

   治疗急性铁中毒。

   治疗晚期肾功能衰竭（持续透析）患者的慢性铝负荷过载，伴有下列情况

• 铝相关的骨病和/或

• 透析性脑病和/或

• 铝相关性贫血

• 输血引起的含铁血黄素沉着病，如重症地中海贫血、铁粒幼细胞性贫血、自身免疫性溶血性贫血及其他慢性贫血。

• 特发性（原发性）血色病者因伴随疾病（例如严重贫血，心脏疾病，低蛋白血症）妨碍了静脉切开放血术 。

• 迟发性皮肤卟啉病引起的铁负荷过载，不能进行静脉切开。

2. 用于诊断方面

   用于诊断铁或铝负荷过载。

【用法用量】

治疗慢性铁负荷过载

控制良好的铁过载患者进行螯合治疗的主要目的是维持铁平衡。并防止含铁血黄素沉着症；而对于年老患者来说，则希望达到铁的负平衡以缓慢降低已升高的铁储存并预防其毒性作用。

儿童和成年患者

建议在最初的 10-20 次输血后或血清铁蛋白水平已达到 1000 ng/ml 时开始用本品进行治疗。

铁过载或本品过量可能会导致生长延缓。如果 3 岁以下儿童开始螯合治疗，应密切观察生长状况，平均日剂量不能超过 40 mg/kg 体重。

剂量的安排和给药方式都应个体化，治疗过程中根据其铁负荷的严重程度而进行调整。应使用最小有效剂量。

为了评价螯合治疗的反应，开始每日监测 24 小时尿铁排出量，确定所增加本品的剂量。一旦确定了合适剂量，可以间隔数周检测尿铁排出量。另外，平均日剂量可以根据铁蛋白水平调整，以维持治疗指数小于 0.025（即本品平均日剂量 mg/kg 体重除以血清铁蛋白浓度μg/L 的结果应小于 0.025）。

平均日剂量通常在 20-60 mg/kg 体重。血清铁蛋白水平低于 2000 ng/ml 的患者每日需用量大约在 25 mg/kg 体重。血清铁蛋白水平在 2000-3000 ng/ml 之间每日需用量约 35 mg/kg 体重。血清铁蛋白浓度较高的患者，最大剂量可能达到 55 mg/kg 体重/日。然而，如果不是针对发育完全的病人需要很强的螯合治疗，不推荐使用常规超过 50 mg/kg 体重的平均日剂量。如果血清铁蛋白低于 1000 ng/ml，会有增加本品毒性的危险。所以密切观察病人非常重要，可能需要考虑降低本品的每周总剂量。

剂量是指平均每日剂量，因为大部分病人一周内使用本品少于 7 天，实际输入的剂量通常与平均日剂量不同（例如需要平均每日剂量为 40 mg/kg 体重，病人每周用药 5 天，每次用药剂量应为 56 mg/kg 体重）。

已有资料显示，常规使用本品（去铁胺）的螯合治疗可能改善地中海贫血患者的寿命。

只有在反复每日高剂量治疗带来的益处超过可能带来的风险时，才考虑给予较大剂量治疗。

老年患者用药

本品临床研究中所包含的 65 岁及以上患者的数量不足，因此不能确定这类患者对该药的反应是否和年轻患者一样。老年患者出现肝脏、肾脏和心脏功能低下的频率更高，且伴随疾病或其他药物治疗频率也更高，因此，在给老年患者选择给药剂量时应该慎重，应该以最低剂量开始给药(参见【注意事项】、【药物不良反应】)。

肝损伤

尚未在肝损伤患者中进行研究。

缓慢的皮下输注

使用轻便的手提输液泵作缓慢皮下输注 8-12 小时是有效的，并且对可以走动的患者来说更加方便。也可以 24 小时缓慢输注。患者应每周使用输液泵 5-7 次。不推荐本品皮下冲击式注射使用。

因为浓度大于 10% 会造成局部皮肤反应的增加，因此不能使用 10% 以上浓度输注（参见使用说明）。如果没有其它方法，必要时可用较高浓度肌肉注射。

皮下输注时，注射针头不能离真皮层太近。

输血期间静脉输注

由于输血期间存在静脉通道，因此静脉输注不会给病人带来不便。这对于不能进行皮下输注的患者特别有用。本品溶液不能直接加入血袋，但可以通过靠近注射部位的“Y”型连接器加入输血管。一般情况，病人应用输液泵来输注本品。必须告知病人和护士禁止快速输注，本品的静脉快速冲击式输注会导致急性竭衰（参见【注意事项】 ）。

连续静脉输注

进行强化螯合作用时可用植入式的静脉输注系统。不能进行连续皮下输注及继发于铁负荷过载导致的心脏病变的患者建议连续静脉输注，本品的剂量取决于患者铁负荷过载的严重程度。须定期测量尿液中 24 小时铁的排出量，并相应调整剂量。当输液管可能堵塞而冲洗输液管时一定小心，避免本品快速输入。这样的快速输注会造成急性衰竭（参见【注意事项】）。

肌肉注射

因为皮下输注更有效，所以只有在不适合皮下输注时才进行肌肉注射。

无论选择哪一种用药途径，维持剂量须个体化确定并应按照每个患者的铁排出率。

联合应用维生素 C

铁负荷过载患者通常会有维生素 C 缺乏，可能是由于铁氧化了维生素。维生素 C 可用作螯合治疗的辅助治疗。最大剂量为每日 200 mg，分次服用，并在用本品进行正规治疗一个月以后开始服用（参见【注意事项】）。维生素 C 使铁更易被螯合。一般来说，10 岁以下儿童 50 mg 已足够，10 岁以上儿童需 100 mg。较高剂量维生素 C 并不能增加铁螯合物的排出。

急性铁中毒的治疗

甲磺酸去铁胺通常是治疗急性铁中毒标准方案的辅助措施，建议用于以下情形:

-所有出现轻微症状的，或多次一过性发作症状的患者（例如: 一次以上的呕吐发作，或排软便） -出现嗜睡、剧烈腹痛、低血容量或酸中毒的患者 -腹部 X 光照片显示多发性放射阴影的患者（这些患者中的绝大多数病情会继续加重出现铁中毒症状） -无论总铁结合力大小，任何血清铁浓度大于 300—350 μg／分升的有症状的患者

对于无症状的、血清铁水平在 300-500 μg／分升范围内的患者，以及有自限性、非血性呕吐或腹泻，但没有出现其它症状的患者，推荐使用无甲磺酸去铁胺的保守治疗。

甲磺酸去铁胺首选的用药方法是持续静脉输注。推荐的最大滴注速度是 15 mg／kg 体重／小时。通常在用药 4 到 6 小时之后，条件允许时应减慢滴速，使之 24 小时总的静脉用药量不超过推荐剂量 80 mg／kg 体重。

以下是甲磺酸去铁胺的停药指征，只有在以下所有指征都得到满足之后，才能停止螯合治疗:

-患者全身铁中毒的症状或体征消失（例如：无酸中毒、无恶化的肝中毒） -一般情况下，血清铁的水平应该正常或偏低（＜100 μg／分升）。然而，由于在甲磺酸去铁胺存在情况下血清铁不能够被精确检测，所以，在其它所有的标准都符合且检测血清铁水平无升高时可以停药 -多发性放射阴影是持续性铁吸收的标志，因此，对一开始就出现多发性放射阴影的患者应该复查腹部 X 光片，这些阴影消失后才可以停药 -对治疗前期就出现粉玫瑰色尿的患者，在尿色恢复正常之前最好不要停药（但是，也不能仅凭粉玫瑰色尿液消失作为停药依据）。

足够的尿液排出量能够确保铁螯合铁草氨菌素的有效清除。如果患者出现少尿、或无尿的情况，则需要对患者进行腹膜透析、血液透析或血液过滤，以清除铁胺。

终末期肾衰患者铝负荷过多的治疗

铝和铁与甲磺酸去铁胺的螯合物是可透析清除的，所以肾衰患者采用透析治疗可以增加螯合物的清除。

由铝负荷过载引起症状或器官功能障碍的患者，应该接受甲磺酸去铁胺治疗。无症状的患者，如果血清铝水平持续高于 60 ng／ml、甲磺酸去铁胺滴注试验阳性（见下）应接受甲磺酸去铁胺治疗，尤其是骨活检发现有铝相关性骨病的患者。

甲磺酸去铁胺的用药剂量为 5 mg／kg 体重，每周一次。如果患者血清铝水平在去铁胺试验后升至 300 ng／ml，则应在透析的最后 60 分钟缓慢滴注甲磺酸去铁胺。如果血清铝高于 300 ng／ml，应在透析之前的 5 小时慢速滴注。

在进行为期 3 个月的甲磺酸去铁胺治疗和其后为期 4 周的洗脱期之后，应该作一次甲磺酸去铁胺滴注试验。如果间隔 1 月的两次滴注试验血清铝水平超出基线值少于 50 ng／ml，则不推荐进行甲磺酸去铁胺治疗。

对于非卧床持续腹膜透析（CAPD）或持续性周期性腹膜透析（CCPD）的患者，本品应在最后一次换透析液之前按 5 mg／kg 体重每周一次给药。

建议对这些患者进行腹膜注入。然而，本品也可用肌肉注射、皮下输注或缓慢静脉输注。

本品有关试验

此试验的原理是本品用于正常人不会使铁和铝的排出超过一定限度。

1.本品用于肾功能正常的铁负荷过载的患者。

肌肉注射本品 500 mg，然后收集 6 小时尿液送验铁含量。如 6 小时尿铁含量为 1-1.5 mg（18-27 微摩尔）表示有铁负荷过载。超过 1.5 mg（27 微摩尔）者可认为是病理性的。此试验只有在肾功能正常的病例，才能得到可靠的结果。

2.在晚期肾功能衰竭患者中进行本品输注试验测试铝负荷过载。

建议对血清铝水平超过 60 ng／ml、伴血清铁蛋白水平超过 100 ng／ml 的患者、进行本品输注试验。在血液透析治疗前，取血样测定基础血清铝水平。

在血液透析最后 60 分钟期间，按 5 mg／kg 体重（见“用药指导”）缓慢静脉输注。

在下一次血液透析开始时（即前面提到的本品输注 44 小时之后），第二次取血样再次测定血清水平。

如果血清铝超过基础水平 150 ng／ml 以上，则可认为得斯芬®试验阳性。但是，阴性试验结果并不绝对排除铝负荷过载的诊断。

用药指导

非肠道途径给药时，本品应使用 95 mg/ml 的水溶液进行注射给药，而肌内注射时需要使用更高的浓度。注射溶液粉末的制备分别见表 1（皮下注射和静脉注射）和表 2（肌肉内注射）。在含有得斯芬粉末的瓶子中注射适量的注射用水之后，将瓶子充分摇匀。只有溶液为澄清无色至淡黄色时才可使用（见【注意事项】）。

表 1 皮下注射液及静脉注射液的制备

配制后 95 mg/ml 的本品溶液可使用常规输液（0.9%NaCl、5% 葡萄糖、林格溶液、林格乳酸盐溶液、腹膜透析溶液，例如，2.27% 葡萄糖 Dianeal 137、2.27% 葡萄糖 Dianeal PD4 以及 1.5% 葡萄糖 CAPD/DPCA 2 透析液）进行进一步稀释。

用于本品输注试验和慢性铝负荷过载的治疗，5 ml 本品溶液（5 mg／kg）对于体重 100 kg 的患者已足够。根据患者的实际体重，从从瓶中取适量本品溶液加入 0.9% 氯化钠溶液 150 ml 中。

对 CAPD（持续性非卧床腹膜透析）或 CCPD（连续循环腹膜透析），也可将已溶解的本品加到透析液中注入腹腔。

【禁忌】

如果已知对活性物质过敏者，除非有可能进行脱敏，应列为禁忌。

【注意事项】

药物请小心存放, 防止儿童误取。

快速静脉输注

采用静脉注射本品治疗时, 应缓慢注射。快速静脉注射可能会引起低血压和休克(如潮红、心动过速、虚脱、循环衰竭和风疹)。

视觉与听觉损伤

高剂量本品治疗, 尤其对血浆铁蛋白水平低的患者可引起视力、听力障碍(见【不良反应】)。接受维持透析且铁蛋白水平低的肾衰竭患者更易发生不良反应，已有仅一剂本品即引起视力症状的报道。低剂量本品可降低不良反应的危险。如有视力或听力障碍应马上停止本品治疗。如果早期发现本品引起的这些改变通常可逆转。随后可以更低剂量本品重新开始治疗，并且密切监测视听功能。建议在使用本品治疗前以及治疗期间每 3 个月应作一次视力和听力的检查，特别是铁蛋白水平低的情况。维持本品平均每日剂量(mg/kg 体重)除以血清铁蛋白的指数低于 0.025.可以降低地中海贫血病人发生听力异常的风险。

肾损伤

对于肾功能正常的病人，约一半的金属合物经肾排泄。因此，对严重的肾功能衰竭患者，应给予注意。铁和铝的合物是可以透析的，肾功能衰竭患者可用透析增加其清除。

曾报告单独的急性肾衰病例(见【不良反应】)。应该考虑对患者进行监测，以便发现肾功能变化(例如血清肌酐增加)。

儿童用药：生长迟缓

生长迟缓与在血清铁水平低的患者中应用高剂量本品，或 3 岁以内儿童开始治疗有关(见【用法用量】)。高剂量本品导致生长迟缓应与由于铁过载所致生长迟缓有区别。剂量低于 40 mg/kg 体重本品很少引起生长迟缓。对于高于此剂量引起的生长迟缓，减低剂量后，一些患者的生长速度可恢复到治疗前水平，然而将无法达到预计的成年高度。

使用本品的患儿应每 3 个月监测一次体重和身高。

急性呼吸窘迫综合征

已有报道过高剂量静脉输注本品治疗急性铁中毒患者和地中海贫血患者发生急性呼吸窘迫综合征。因此不应超过每日推荐剂量给药。

感染

有报道在铁过载患者中本品可能增加其感染的易感性，如耶尔质氏结肠炎和假结核病菌感染。如果患者在使用本品治疗中出现发热，并伴有急性肠炎/结肠炎，弥漫性腹痛或咽炎，应暂时停止治疗，做有关的细菌学试验，并立即给予适当的抗生素治疗。当感染消失后，可再用本品治疗。

已有报道少数应用本品治疗铝和/或铁负荷过载的患者发生接合菌病，这是一种严重的真菌感染。如果有任何可疑体征或症状发生，应停用本品，进行真菌学试验，立即采取合适的治疗。

接合菌病也可能发生在未使用本品的患者，这表明其他因素如透析、糖尿病、酸碱平衡紊乱、恶性血液病、免疫抑制剂、或其他削弱免疫系统的因素也可能与这种感染的发生有关。

高剂量维生素 C 治疗后的心脏损伤在重度慢性铁负荷过载患者中，在本品与高剂量维生素 C(每日超过 500 mg)治疗后有出现心脏功能受损的报告。停用维生素 C 后心脏功能失调得到逆转。在本品与维生素 C 伴联合使用时，应注意下述事项:

• 维生素 C 补充剂不应用于心衰患者。

• 仅在本品常规治疗的第一个月后开始服用维生素 C。

• 只给定期使用本品的患者服用维生素 C 最好在设置好泵后即刻服用。

• 维生素 C 剂量不要超过每日 200 mg.分次服用。

• 建议在使用这种联合疗法中监测心脏功能。

长期接受铝超负荷治疗的患者

对于患有铝相关脑病的患者，高剂量本品可加重神经系统功能紊乱(抽搐)，可能是由于循环中的铝急性增高所致(见【不良反应】)。本品可能引起透析性痴呆的发作。有报告在治疗前先用氯硝西泮(clonazepam)处理有助于预防这一神经系统副作用。同时，铝负荷过载的治疗也可能导致低血钙和甲状旁腺机能亢进的加重。

驾驶及机器操作

有头晕或其他中枢神经障碍，或视力或听力损害的患者应禁止驾驶车辆或操作机器。(见【不良反应】

尿液变色

铁螯合物排出可使尿液呈现棕红色。

使用与处理说明

本品使用剂量不应超过推荐剂量。如果采用皮下给药，溶液浓度不能超过 95 mg/ml，因为这可能增加皮下途径给药时出现局部反应的风险。当肌内给药为唯一选择时，必要时可用较高浓度肌肉注射以利于注射给药。

在推荐浓度 95 mg/ml 时，复溶后溶液澄清、无色至淡黄色溶液。只有澄清溶液方可使用。不透明或混浊的溶液应丢弃。注射时应采取应有的谨慎措施。

皮下输注时注射针头不可离真皮层太近。

配伍禁忌

肝素注射液。

生理盐水(0.9%)不应用作为本品干燥无菌粉末的溶剂；但是，在用注射用水复溶本品后，可用生理盐水进行进一步的稀释。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

C 型妊娠

尚无足够的妊娠妇女使用本品的经验。

已经在动物(兔子)实验中证明本品有生殖毒性和致畸胎作用。对胎儿和母体的毒性未知。只有在预期受益大于对胎儿的潜在风险时才可在孕妇中使用本品。尽管至今所有报道在妊娠期间接受本品治疗的患者分娩的儿童均无畸形，但是在妊娠期间，尤其在头 3 个月不应使用本品，只有在非不得已时才用药。

尚不知本品是否进入乳汁。由于许多药物可分泌至乳汁中，同时由于母乳喂养新生儿的严重药物不良反应潜在性，因此在考虑是选择放弃哺乳还是选择放弃使用该药物时，要根据该药对母亲的重要程度来决定。

对每个病例应权衡其对母体的利和对胎儿的害。

【临床试验】

在一项为期一年的临床研究将去铁胺为对照来研究另一种铁螯合剂地拉罗司(deferasirox)在β-地中海贫血患者及输血引起的血铁黄素沉积患者中的应用。总共有 290 位患者接受皮下去铁胺治疗，开始剂量为 20~60 mg/kg.每周接受 5 天治疗。

研究显示，去铁胺对血清铁蛋白水平、肝脏铁浓度和铁排泄率有剂量依赖性影响。

在另一项为期一年的标签开放、随机化临床研究中也以去铁胺做对照来研究地拉罗司在镰状细胞疾病患者和输血引起的血铁黄素沉积患者中的应用。总共有 63 位患者接受皮下去铁胺治疗，开始剂量为 20~60 mg/kg，每周至少接受 5 天治疗。在研究结束时，肝脏铁浓度(LIC)的平均变化为 0.7mgFe/干重量。

【毒理研究】

在大鼠、狗与/猫中经皮下`给予高剂量去铁胺（DFO）数周，导^致了眼晶状体浑浊伴有白内障形成。

在体外实验(Ames 试验与体内实验(大鼠微核试验)中，DFO 未表现出遗传毒性/致突变作用。

未进行长期致癌性研究。

DFO 在大鼠与小鼠中不具有致畸作用。只有在暴露于母体毒性剂量的家兔子宫内胚胎中，发现中轴骨骼出现一些畸形。尽管此研究的结果被认为是初步结论，但在试验条件下不能排除 DFO 在兔子中的致畸作用(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

【药理作用】

本品是一种/螯合剂，主要`与三价铁离子和铝离子^形成螯合物，其螯合物形成常数分别为 1031和 1025。本品对二价离子诸如铁（Fe2 + ）、铜（Cu2 + ）、锌（Ca2 + ）、钙（Ca2 + ）的亲和力很低（螯合物形成常数为 1014或更低）。螯合作用以 1：1 摩尔基础上进行。因此，理论上 1 克本品可结合 85 mg 三价铁离子或 41 mg 三价铝离子（Al3 + ）。

由于其螯合特性，无论是血浆中或者细胞中的游离铁，本品均能与之结合，形成铁胺螯合物。尿中铁胺螯合物的排出主要反映了血浆中铁离子转换，而粪便中铁主要反映肝内铁螯合的状况。可以从铁蛋白和血黄素中螯合铁离子，但在临床应用的浓度下，这样的螯合过程相对较慢。然而，本品不能从转铁蛋白、血红蛋白或其他含有血红素的物质中去除铁离子。

本品还可动员组织结合铝并与之螯合，形成铝胺螯合物。

由于铁胺和铝胺这两种螯合物可完全排出，本品能促进铁和铝从尿和粪便中排出，因而减少铁或铝在器官的病理性沉积。

【药代动力学】

1. 吸收

   去铁胺/经肌肉或缓`慢皮下输注后，吸收迅速，但^是由于完整粘膜的存在，胃肠道的吸收不好。口服 1 g 去铁胺，绝对生物利用率低于 2%。

   如果将去铁胺加入透析液中，则可在腹膜透析期间吸收。

2. 分布

   按 10 mg/kg 体重计算，给健康志愿者肌肉注射去铁胺后 30 分钟，血浆浓度达高峰，为 15.5 μmol/L（8.7 μg/ml）。注射后 1 小时，铁胺的峰浓度为 3.7 μmol/L（2.3 μg/ml）。在健康志愿者静脉给予去铁胺 2 g（约 29 mg/kg 体重）2 小时后，可达到平均稳态浓度 30.5μmol／L。去铁胺的分布很快，平均半衰期 0.4 小时。体外实验去铁胺与血清蛋白质的结合少于 10%。

   甲磺酸去铁胺可通过胎盘，但不清楚是否也进入乳汁。

3. 代谢

   已从过载患者的尿中分离并鉴别出 4 种去铁胺的代谢产物。已发现发生以下生物转换反应：转氨作用和氧化作用生成一种酸代谢产物，β-氧化作用也产生一种酸性代谢产物，脱羧作用和 N-羟化作用产生中性代谢产物。

4. 清除

   健康志愿者肌肉注射后，去铁胺和铁胺均呈双相清除。去铁胺和铁胺的表观分布半衰期分别为 1 小时和 2.4 小时；两者的表观终末半衰期均为 6 小时。在 6 小时注射期间，去铁胺剂量的 22% 从尿中排出，铁胺为 1%。

5. 特殊临床情况下的药代动力学

   血色病患者按 10 mg/kg 体重计算肌肉注射去铁胺后 1 小时，血浆去铁胺的峰浓度为 7.0 μmol/L（3.9 μg/ml）；铁胺峰值为 15.7 μmol/L（9.6 μg/ml）。这些患者去铁胺和铁胺的清除半衰期分别为 5.6 和 4.6 小时。在注射后 6 小时，去铁胺剂量的 17% 从尿中排出，铁胺为 12%。

   地中海贫血病人：按 50 μg/kg 体重/24 小时剂量静脉输注去铁胺后，稳态血浆浓度为 7.4 毫μg/L（4.1 μg/ml）。去铁胺呈“双相”从血桨清除，平均分布半衰期 0.28 小时，表现终末半衰期为 3 小时，总体血桨清除率为 0.5 剩/小时/kg，稳态时的分布容积约 1.35L/kg。对于 AUC，主要铁结合的代谢产物约为去铁胺的 54%，代谢产物的表观单指数清除半衰期为 1.3 小时。

   因肾功能衰竭而进行透析治疗的患者，在两次透析之间，按 40 mg/kg 体重计算静脉输注去铁胺，在 1 小时内输完，在输注完毕时，其血浆浓度 152 μmol/L（85.2 μg/ml）。如果在透析进行期间输注，则血浆去铁胺浓度低 13-27%。在所有病例，铁胺的浓度约为 7.0 μmol/L（4.3 μg/ml），铝胺浓度为 2-3 μmol/L（1.2-1.8 μg/ml）。停止输注后，去铁胺的血浆浓度迅速下降，半衰期为 20 分钟。一小部分则以半衰期为 14 小时的速度逐渐清除。铝胺的血浆浓度持续上 L，直到输注后 48 小时，其浓度约达 7 μmol/L（4 μg/ml）。随着透析的进行，铝胺浓度下降至 2.2 μmol/L（1.3 μg/ml）。

【是否OTC】

否

【核准日期】

2017-03-10

【修改日期】

2017-03-10