Bruton酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)治疗后病情进展的套细胞淋巴瘤(MCL)患者，挽救治疗疗效差，中位总生存期(OS)为5.8个月(Martin, et al. Blood. 2016)，且仅有少数患者进行异基因造血干细胞移植。ZUMA-2是一项多中心、全球性2期研究，评估了KTE-X19(一种自体抗CD19 CAR-T细胞疗法)在既往接受了1-5种治疗(包括BTKi)的复发难治性(R/R)MCL患者中的应用情况。本文介绍了ZUMA-2研究中疗效和安全性的中期结果。

研究方法

入组条件：R/R MCL成年(≥18岁)患者，ECOG评分为0-1，既往治疗≤5种，包括化疗、抗CD20抗体和BTKi治疗。患者进行白细胞单采术和调理化疗(环磷酰胺300 mg/m2/d;氟达拉滨30 mg/m2/d持续3天)，然后以2×106 CAR-T细胞/kg的目标剂量单次输注KTE-X19。在白细胞单采后和研究者酌情进行调理化疗前，患者接受地塞米松、伊布替尼(Ibrurinib)或阿卡替尼(acalabrutinib)桥接治疗。

主要终点是由独立审查委员会根据lugano标准(Cheson等人，J Clin Oncol。2014)评估的客观缓解率(ORR [完全缓解(CR)+部分缓解(PR)])。研究者使用修订的IWG恶性淋巴瘤疗效标准对中期疗效终点进行了评估(Cheson等，J Clin Oncol。2007)。关键的次要终点是缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、不良事件(AE)发生频率、血液中CAR-T细胞水平以及血清细胞因子水平。疗效和安全性分析包括所有接受KTE-X19治疗的患者。

研究结果

共有60名患者接受了KTE-X19治疗;以下为随访≥1年的患者的结果。此处报告全部60例患者的最新安全性和疗效数据，包括为了降低毒性而接受修订的AE管理的患者。

截至2018年5月30日，有28名患者接受了KTE-X19治疗并随访≥1年(中位13.2个月[范围11.5 -18.5])。中位年龄是65岁(50-75岁)，其中86%的患者是男性。43%的患者ECOG评分为1，21%患者的病态细胞为幼稚形态，82%的患者为IV期疾病，50%的患者为中/高危MIPI人群，86%的患者既往接受了4种(中位数，范围1-5) 疗法，57%为最后一次治疗难治性。在有可用数据的20/28名患者中，中位Ki-67指数为38%(范围为5%-80%)。其中8名患者接受了桥接治疗;但都在桥接后出现疾病。

研究者评估的ORR为86%(95%CI为67%-96%)，CR率为57%(95%CI为37%-76%)。截至2018年5月30日，75%的应答者仍处于缓解中，64%的接受治疗患者仍持续应答。DOR、PFS和OS的12个月估计值分别为83%(95%CI为60%-93%)、71%(95%CI为50%-84%)和86%(95%CI为66%-94%)，中位数尚未达到。

最常见的≥3级不良事件(≥20%)为贫血(54%)、血小板计数下降(39%)、中性粒细胞减少症(36%)、中性粒细胞计数下降(32%)、白细胞计数下降(29 %)、脑病(25%)和高血压(21%)。根据Lee等人制定的标准(Blood.2014)评估的3/4级细胞因子释放综合征(CRS)发生在18%的患者中，最常见的表现为低血压(14%)、缺氧(14%)和发热(11%)。3/4级神经事件(NE)发生在46%的患者中，包括脑病(25%)、精神错乱(14%)和失语症(11%)。没有5级CRS或NE发生。所有CRS事件和大多数NE(15/17分)都是可逆的。

CRS发作的中位时间和消退的中位时间分别为2天(范围1-7)和13天(范围4-60)。NE发作的中位时间为6天(范围1-15)，恢复的中位时间为20天(范围9-99)。有1例5级机化性肺炎不良事件发生，考虑与调理化疗有关。通过峰值和曲线下面积评估的中位CAR-T细胞水平分别为99个细胞/μL(范围0.4 -2589)和1542个细胞/μL(范围5.5 -27239)。在第8-15天观察到了CAR-T细胞扩增峰值，该峰随时间下降。

结论

ZUMA-2是第一个在R/R MCL患者中进行CAR-T细胞治疗的多中心2期试验研究。经过≥1年的随访，KTE-X19表现出了显著且持久的临床获益，大多数患者达到CR，且在无治疗选择的R/R MCL患者中，安全性可控。