肝毒性风险 本品可能增加出现严重及潜在威胁生命的肝毒性的风险。需对肝功能进行监测并按【注意事项】中的推荐标准确定是否需停止本品治疗。

【药品名称】

通用名称: 艾曲泊帕乙醇胺片

英文名称: Revolade（Eltrombopag Olamine Tablets）

商品名称: 瑞弗兰

【成份】

活性成份：艾曲泊帕乙醇胺。

【适应症】

适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人（ ≥ 18 周岁）慢性免疫性（特发性）血小板减少症（ITP）患者，使血小板计数升高并减少或防止出血。本品仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的 ITP 患者。

【用法用量】

应采用能使血小板计数达到并维持 ≥ 50,000/µL 的最低剂量。基于用药后血小板计数的反应进行个体化剂量调整。不得为了使患者血小板计数达到正常而使用本品。在临床研究中，血小板计数通常在本品治疗开始后 1-2 周内升高，在治疗终止后 1-2 周内下降。

本品应空腹服用（餐前间隔 1 小时或餐后间隔 2 小时），应在以下产品使用前间隔至少 2 小时或使用后间隔至少 4 小时服用，包括抗酸药、乳制品、或含有多价阳离子（如铝、钙、铁、镁、硒和锌）的矿物质补充剂。不得将本品碾碎后混入食物或液体服用。

初始剂量方案

成人患者

本品的建议起始剂量为 25 mg（按 C25H22N4O4计算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片剂量的部分均为按 C25H22N4O4计算）每日一次。

肝功能损害患者应减量用药。

监测和剂量调整

成人患者

本品治疗开始后，必要时调整剂量使血小板计数达到并维持 ≥ 50,000/µL，以减少出血的风险。剂量不得超过每日 75 mg。

本品治疗过程中，应定期监测临床血液学和肝功能检查，并按照表 1 所列的剂量调整方案，根据血小板计数调整本品剂量。

本品治疗期间，应每周评估全血细胞计数（CBC），包括血小板计数和外周血涂片，直至达到血小板计数稳定（至少 4 周血小板计数 ≥ 50,000/μL）。此后，应每月检测一次 CBC，包括血小板计数和外周血涂片。

本品标准的剂量调整方法，无论是加量还是减量，每次增减 25 mg 每日一次。然而，少数患者可能需要采用在不同日期服用不同规格的片剂的联合剂量方法或者需要更低的给药频率。临床允许时可以调整合并的 ITP 用药的剂量方案，以避免本品治疗期间血小板过高。24 小时内使用本品的次数不应超过 1 次。

在本品的任何剂量调整后，应监测血小板计数，至少每周一次，监测 2-3 周。等待至少 2 周后，观察剂量调整对患者血小板计数疗效的影响，然后再考虑是否继续调整剂量。任何肝硬化（即 Child-Pugh 评分 ≥ 5）的患者，增加剂量前等待 3 周。 停药

成人患者

本品以 75 mg 每日一次剂量治疗 4 周后，如血小板计数仍未升高至足以避免临床严重出血的水平，应停止本品治疗。

如果出现了明显的肝功能异常，也应考虑停用本品。

停药后应继续监测包括血小板计数在内的血常规，每周一次，至少 4 周。

其他人群

肾功能损害

不需要对肾功能损害患者进行剂量调整。然而，因为临床经验有限，肾功能损害患者应慎用本品，并密切监测。

肝功能损害

肝硬化（肝功能损害，Child-Pugh 评分 ≥ 5）的 ITP 患者应慎用本品，并密切监测。

未在肝功能损害的中国 ITP 患者中开展药代动力学研究。参考国外相关临床研究结果，如果认为肝功能损害的 ITP 患者有必要使用本品，以 25 mg 隔日一次减量剂量开始本品治疗。肝功能损害患者开始本品治疗后，增加剂量前应等待 3 周。

老年人

在年龄 ≥ 65 岁的患者中使用本品的数据有限，尚无 85 岁以上患者的用药经验。在本品的临床研究中，年龄 ≥ 65 岁的受试者和较年轻的受试者之间本品的安全性总体上无临床显著差异。其他报告的临床经验也未发现老年人和较年轻患者间的疗效差异，但不排除个别老年患者对药物更敏感。

【禁忌】

对艾曲泊帕乙醇胺或任何辅料过敏者禁用。

【注意事项】

肝毒性：

本品可引起肝胆实验室检查异常、严重肝毒性和潜在致命性肝损伤。慢性成人 ITP 受试者接受本品治疗的临床研究中, 观察到血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和间接胆红素升高（参见不良反应）。临床研究表明, 与白人相比, 接受本品治疗的 ITP 患者中，亚洲人种更频繁报告肝胆实验室检查异常，符合药物性肝损伤（DILI）筛选标准的亚洲受试者比例高于白人受试者。

这些结果大多为轻度（1-2 级），具有可逆性，并且无提示肝功能损害的显著临床症状。对成人慢性 ITP 患者进行的 3 项安慰剂对照研究中，安慰剂组 1 名患者和艾曲泊帕乙醇胺组的 1 名患者出现 4 级肝功能检查异常。

开始本品治疗前，测定血清 ALT、AST 和胆红素水平，剂量调整期间每 2 周测定一次，达到稳定剂量后，每月测定一次。本品可抑制 UDP 葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）1A1 和有机阴离子转运多肽（OATP）1B1，可由此导致高间接胆红素血症。如果胆红素水平升高，应进行胆红素分类检测。应在 3-5 天内复查并评价血清肝功能检查异常。如果证实肝功能异常，则监测血清肝功能检查指标，直至肝功能指标恢复正常、稳定或者恢复至基线水平。

如果肝功能正常患者中的 ALT 水平升高 ≥ 3 x ULN，或治疗前氨基转移酶升高患者中的 ALT 水平升高 ≥ 3 x 基线值（或> 5 x ULN，以较低者为准），并发生以下 ALT 改变情况，则应终止本品治疗：

• 进展性，或
• 持续 ≥ 4 周，或
• 伴直接胆红素升高，或
• 伴肝功能损害的临床症状或肝功能失代偿证据

肝病患者应慎用本品。有肝功能损害的 ITP 患者应采用较低剂量开始本品治疗（参见用法用量）。

血栓形成 / 血栓栓塞并发症 ：
血小板计数高于正常范围时，理论上存在血栓形成/血栓栓塞并发症风险。在 ITP 患者中开展的艾曲泊帕乙醇胺临床试验显示，血小板计数低和正常时也观察到血栓事件发生。

已知有血栓栓塞风险因素的患者，包括但不限于遗传性（如因子 V Leiden 突变）或获得性因素（如 ATIII 缺乏、抗磷脂综合征）、高龄、长期制动、恶性肿瘤、避孕和激素替代治疗、手术/外伤、肥胖及吸烟，应慎用本品。为了降低发生血栓/栓塞事件的风险，不应以达到正常血小板计数作为本品的用药目标。应严格遵守剂量调整指南维持目标血小板计数。应密切监测血小板计数，并在血小板计数超过目标水平时考虑减少剂量或终止本品治疗。

在 ITP 患者研究中，446 例受试者中有 17 例受试者（3.8%）报告有 21 例血栓形成/血栓栓塞事件（TEE）。TEE 包括： 栓塞（包括肺栓塞）、深静脉血栓形成、一过性脑缺血发作、心肌梗死、缺血性脑卒中和疑似迁延型可逆性缺血性神经功能缺陷。中国 ITP 患者中开展的临床研究中艾曲泊帕乙醇胺组发生 1 例深静脉血栓和 1 例大脑梗塞，均为被判断与用药相关的严重不良事件。

本品不应用于肝功能损害（Child-Pugh 评分 ≥ 5）的 ITP 患者，除非预期获益大于已知的门脉血栓形成的风险。当评估后要对肝功能损害患者应用本品治疗时，给药应非常谨慎。

停用本品后出血 ：

停用本品治疗后，大多数患者在 2 周内血小板计数恢复至基线水平，使得出血风险增加，有些情况下可能导致出血。在使用抗凝药物或抗血小板药物时停用本品，出血风险增加。如果停止本品治疗，建议按当前的治疗指南重新开始 ITP 治疗。其他医疗处理可以包括停止抗凝药物和/或抗血小板药物治疗、拮抗抗凝或血小板支持。停用本品治疗后，必须每周监测一次血小板计数，连续监测 4 周。

骨髓网硬蛋白形成和骨髓纤维化风险：
本品可能会增加骨髓中网硬蛋白纤维形成和发展的风险。该风险与本品的相关性，与其他血小板生成素（TPO）受体激动剂一样，尚未被确定。

开始本品治疗前，应密切检查外周血涂片，明确细胞形态异常的基线水平。确定本品治疗的稳定剂量后，应每月一次复查全血细胞计数、白细胞计数和白细胞分类。如果发现不成熟的或发育不良的细胞，应随时复查外周血涂片，看是否有新的形态异常（如，泪滴状红细胞和有核红细胞，不成熟的白细胞）或细胞减少，原来的形态异常情况是否加重。如果患者出现新的形态异常或细胞减少，或者原来的形态异常情况加重，则应停止本品治疗，可考虑骨髓活检，包括染色检查纤维化情况。

恶性肿瘤和恶性肿瘤进展 ：

TPO-R 激动剂是促进产血小板祖细胞扩增、分化和促进血小板生成的生长因子。TPO-R 主要在髓系细胞表面表达。TPO-R 激动剂可能刺激已有的造血系统恶性肿瘤如 MDS 进展。在 ITP（n = 493）成人患者中开展的临床试验表明，安慰剂组和艾曲泊帕乙醇胺组受试者的恶性肿瘤或血液恶性肿瘤的发生率无差异。该结果与非临床研究结果一致，即艾曲泊帕乙醇胺与 MDS 细胞系、多种白血病细胞系和实体瘤细胞系（结肠、卵巢、肺）共同培育时，未显示有恶性细胞增殖。

在成人和老年患者中，应通过排除以血小板减少为表现的其他疾病以证实 ITP 诊断，特别是 MDS 诊断必须排除在外。疾病和治疗的过程中应考虑进行骨髓穿刺和活检，尤其是在 60 岁以上的患者、具有全身症状的患者或有异常征象如外周原始细胞增多的患者中。

白内障：

在啮齿动物的艾曲泊帕乙醇胺毒理学研究中观察到白内障。推荐患者定期进行白内障监测。在 3 项针对成年慢性 ITP 患者的临床研究中，接受本品每日 50 mg 剂量治疗的患者有 15 例（7%）出现新发白内障或者白内障恶化，安慰剂组有 8 例（7%）发生上述不良事件。在扩展研究中，开始本品治疗前，11% 的患者在眼科检查中出现新发白内障或者白内障恶化。

QT/QTc 延长：

在健康志愿者中进行的 QTc 研究显示，每日接受 150 mg 艾曲泊帕乙醇胺治疗，未发现对心脏复极化产生有临床意义的作用。在 ITP 患者中进行的临床试验中，报告有 QTc 间期延长。上述 QTc 间期延长的临床意义尚不明确。

艾曲泊帕乙醇胺失去疗效：

如果推荐剂量范围内艾曲泊帕乙醇胺治疗失去疗效或不能维持血小板疗效，应马上寻找诱发因素，包括骨髓网硬蛋白增加。

对驾驶和机械操作能力的影响：

本品对驾驶和操作机器能力几乎没有影响。评价本品对判断力、驾驶或认知能力的影响时，应考虑到患者临床状态和本品不良事件特征，包括眩晕和缺乏警觉性。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

生育力

在基于 AUC 人体临床暴露量分别 2 倍和 3 倍的剂量下，本品不影响雌性或雄性大鼠的生育力，然而并不能排除本品对人体的风险。

妊娠

在妊娠大鼠和妊娠家兔中的研究表明，本品不具有致畸作用，但是在产生母体毒性的剂量下导致低发生率的颈肋（一种胎儿变异）且胎儿体重减少。

目前尚未在孕妇中进行足够且设有良好对照的本品研究。目前尚不确定本品对人体妊娠的影响。妊娠期间不应使用本品，除非预期获益超过其对胎儿的潜在风险。不推荐在未避孕的育龄妇女中使用本品。

哺乳

目前尚不清楚本品是否分泌到人乳汁中。不建议哺乳期妇女使用本品，除非预期获益超过其对婴儿的潜在风险。

【临床试验】

2 项随机、双盲、安慰剂对照研究 （TRA102537RAISE 和 TRA100773B）及 2 项开放标签研究 REPEAT（TRA108057）和 EXTEND(TRA105325）评价了本品在既往接受过治疗的慢性成人 ITP 受试者中的安全性和有效性。总体上，277 例患者使用本品至少 6 个月，202 例患者用药至少 1 年。

双盲安慰剂对照研究

RAISE： 197 例 ITP 患者按 2:1 随机分组，分别接受艾曲泊帕乙醇胺（n = 135）或安慰剂（n = 62），并按是否脾切除、基线时是否使用 ITP 药物以及基线的血小板计数值分层。在 6 个月的治疗期内，根据个体的血小板计数调整本品的剂量。

所有患者以 50 mg 为起始剂量开始艾曲泊帕乙醇胺/安慰剂的治疗。从第 29 天至治疗结束，艾曲泊帕乙醇胺组 15-28% 患者的剂量维持在 ≤ 25 mg，29-53% 患者接受 75 mg 剂量。

此外，患者合并使用的其他 ITP 药物可逐渐减量，必要时可按当地治疗常规给予抢救性治疗。每个治疗组中一半以上患者使用 ≥ 3 种既往 ITP 治疗，36% 患者既往接受脾切除术。

基线时，2 个治疗组的中位血小板计数均为 16,000/μL，艾曲泊帕乙醇胺组从第 15 天的访视开始每次检测到的中位血小板计数均保持在 50,000/μL 以上；而安慰剂组的中位血小板计数在整个研究期间均在 30,000/μL 以下。

在无抢救性治疗的情况下，在 6 个月治疗期间，艾曲泊帕乙醇胺治疗组血小板计数疗效达 50,000-400,000/µL 的患者比安慰剂组明显更多，p< 0.001。

治疗 6 周后，分别有 54% 接受艾曲泊帕乙醇胺治疗的患者和 13% 接受安慰剂治疗的患者达到上述疗效水平。整个治疗期间血小板疗效保持相似，6 个月治疗期结束时，治疗组和安慰剂组分别有 52% 和 16% 患者达到类似疗效。

基线时，每个治疗组均有 70% 以上的 ITP 患者报告出血事件（WHO 1-4 级），20% 以上的 ITP 患者报告有临床意义的出血事件（WHO 2-4 级）。6 个月治疗期间，从第 15 天到治疗结束期间，艾曲泊帕乙醇胺组有任何出血事件（1-4 级）和有临床意义的出血事件（2-4 级）的受试者比例比基线降低约 50%。

TRA100773B：主要疗效终点为有效者的比例，有效者是指基线血小板计数<30,000/µL，第 43 天升高至 ≥ 50,000/µL 的 ITP 患者；因血小板计数 > 200,000/µL 而提前退出的患者视为有效者；不考虑血小板计数，因任何其他原因停药的患者均视为无效者。总共 114 例受试者按 2:1 随机分组，分别接受艾曲泊帕乙醇胺（n = 76）或安慰剂（n = 38）。

在 RAISE 和 TRA100773B 研究中，无论在随机分组时是否有 ITP 药物使用、脾切除和无论基线血小板计数的高低（ ≤ 15,000/µL，> 15,000/µL），患者对本品的疗效反应相对于安慰剂的优势相似。

在 RAISE 和 TRA100773B 研究中，尽管这 2 项研究中 43% 接受艾曲泊帕乙醇胺治疗的患者在治疗 6 周后有疗效，但是基线血小板计数 ≤ 15,000/μL 的 ITP 患者亚组中，中位血小板计数未达到目标水平（>50,000/µL）。此外，在 RAISE 研究中，基线时血小板计数 ≤ 15,000/μL 并接受本品治疗的患者中有 42% 患者在 6 个月治疗期结束时有疗效。在 RAISE 研究中，42%-60% 接受本品治疗的患者从第 29 天至治疗结束接受的剂量为 75 mg。

一项开放标签、重复给药研究(REPEAT, TRA108057)（治疗 6 周，随后停止治疗 4 周，共 3 个周期）表明间断使用多个艾曲泊帕乙醇胺疗程未导致疗效丧失。

尚未进行比较本品和其他治疗选择（例如，脾切除术）的临床研究。开始治疗前，应考虑本品的长期安全性。

TRA105325：EXTEND 是一项开放标签扩展性研究，研究在既往入组其他艾曲泊帕乙醇胺试验的慢性 ITP 受试者中评价了艾曲泊帕乙醇胺的安全性和有效性。在这项研究中，允许受试者改变其研究药物的剂量以及减少或终止合并 ITP 药物剂量。

302 例 ITP 患者接受了艾曲泊帕乙醇胺治疗；其中 218 例患者完成了 1 年治疗，180 例患者完成了 2 年治疗，107 例患者完成了 3 年治疗，75 例患者完成了 4 年治疗，34 例患者完成了 5 年治疗，18 例患者完成了 6 年治疗。艾曲泊帕乙醇胺给药前，基线中位血小板计数为 19,000/µL 。

研究第 1 年、第 2 年、第 3 年、第 4 年、第 5 年、第 6 年和第 7 年时中位基线血小板计数分别为 85,000/µL、85,000/µL、105,000/µL、64,000/µL、75,000/µL、119,000/µL 和 76,000/µL。治疗 6 个月后艾曲泊帕乙醇胺的中位每日剂量为 50 mg（n = 74）。基线时，分别有 59% 和 18% 的受试者报告有任何出血（WHO 出血 1-4 级）和有临床意义的出血。对于大多数受试者在治疗长达 1 年时的评估，有任何出血和有临床意义的出血的受试者比例相对于基线降低约 50%。

合并使用基线药物的受试者中有 70% 永久性停药或其基线 ITP 药物持续减少，而不需要任何后续抢救性治疗。这些受试者中有 56% 维持停药或减少至少 24 周。61% 的受试者完全停用至少 1 种基线 ITP 药物，55% 的受试者永久性停用所有基线 ITP 药物，而不需要抢救性治疗。

研究期间 24 例受试者有至少 1 次凝血挑战。研究时没有受试者发生与手术相关的意外出血并发症。

研究 TRA113765 ：（ 一项旨在比较艾曲泊帕 乙醇胺性 与安慰剂在中国慢性 ITP 签 患者中的有效性和安全性的多中心、随机、双盲和开放标签 III 期 期 研 究）

这是一项在中国的注册研究。这项研究包括三个阶段：8 周双盲阶段（第 1 阶段）、24 周开放标签阶段（第 2 阶段）和延长开放标签阶段（第 3 阶段）。最后一例受试者完成第 6 周访视（第 1 阶段）后进行了第 1 阶段的数据分析，并在第 1 阶段的最后 2 周内对长达 6 周的数据进行了审查和核实。总共 155 例患者入组并随机分组（2:1），艾曲泊帕乙醇胺组 104 例试者，安慰剂组 51 例受试者。随机分组按照是否使用 ITP 药物、是否脾切除以及血小板计数值（ ≤ 15,000μL，>15,000μL）分层，并且各治疗组间每层的受试者比例均匀分布。

基线时，约 15% 的慢性 ITP 受试者为脾切除后难治或复发，约 50% 受试者的血小板计数 ≤ 15,000μL。基线时艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组约一半的受试者（分别 51.0% 和 54.9%）正接受 ITP 药物；艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组分别有 17.3% 和 13.7% 的受试者曾接受过脾切除。

在双盲期，受试者以 25 mg 艾曲泊帕乙醇胺或相匹配的安慰剂开始治疗，并根据血小板计数进行剂量调整，最大剂量为每日 75 mg。艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组的中位平均每日剂量分别为 42.1 mg 和 53.3 mg。艾曲泊帕乙醇胺组和安慰剂组的中位治疗持续时间分别为 51 天和 50 天。

艾曲泊帕乙醇胺组的基线中位血小板计数与安慰剂组的基线中位血小板计数相似（艾曲泊帕乙醇胺：14,000μL 与安慰剂：13,500μL）。艾曲泊帕乙醇胺治疗 1 周后中位血小板计数开始升高，在第 4 周达到 > 50,000μL，并在其余治疗期访视期间保持该水平；而安慰剂治疗 6 周后中位血小板计数并未升高至大于 20,000μL。

在 6 周治疗期后，艾曲泊帕乙醇胺组血小板计数 ≥ 50,000μL 而未接受抢救性治疗的受试者比例高于安慰剂组受试者（57.7% vs. 6.0%，OR = 26.08，p<0.001）。血小板疗效在整个治疗期间保持稳定。此外，艾曲泊帕乙醇胺组更多的患者减少或停止伴随 ITP 治疗，并且艾曲泊帕乙醇胺组患者有较少的出血事件（表 4）。

安全性数据的分析表明，本品耐受性普遍良好。在双盲研究期间两组之间的不良事件发生率相似，没有显著差异。

安全性特征与全球研究的安全性特征一致，没有发现新的安全性问题。艾曲泊帕乙醇胺组中 36 例受试者（34.6%）和安慰剂组中 11 例受试者（21.6%）报告了研究者认为与治疗相关的 AE。

两个治疗组中最常报告的与治疗相关的 AE 是丙氨酸氨基转移酶升高，并且发生率相似（表 5）。

艾曲泊帕乙醇胺组中至少有 3 例受试者报告了血非结合胆红素升高、血胆红素升高、血红蛋白升高、嗜中性粒细胞计数升高、头痛，这些事件均为治疗相关性事件，而安慰剂组未发生任何上述事件（表 5）

在针对中国人群的临床研究中，艾曲泊帕乙醇胺组报告了 5 例 SAE（深静脉血栓形成、大脑梗塞、急性肾衰竭、卵巢囊肿破裂和视网膜病），其中深静脉血栓形成、大脑梗塞、急性肾衰竭被认为与艾曲泊帕乙醇胺相关。

2 名受试者分别由于大脑梗塞和急性肾衰竭而退出研究。1 名受试者由于深静脉血栓形成而降低剂量。艾曲泊帕乙醇胺组中没有发生死亡。

这项研究还研究了本品在中国 cITP 患者的药代动力学，以及本品血浆暴露量与血小板疗效之间的关系。

本品的群体 PK 分析包括 148 例 ITP 患者，总共 681 个艾曲泊帕乙醇胺血浆浓度。口服给药后艾曲泊帕乙醇胺的 PK 通过二室模型（一级吸收和消除以及吸收滞后时间）充分描述。之前在白种人患者中发现的协变量对中国患者的艾曲泊帕乙醇胺 PK 均没有影响。

每日口服 50 mg 达到稳态后中国成人慢性 ITP 患者的平均艾曲泊帕乙醇胺暴露量估计为 AUC 0- τ = 135 μg.hr/mL（95% CI：124-146），C max = 8721 ng/mL（95% CI：8167-9313）。中国成人慢性 ITP 患者（每日 50 mg）的平均稳态艾曲泊帕乙醇胺 AUC 和 C max 分别比先前研究的白种人慢性 ITP 患者的平均稳态艾曲泊帕乙醇胺 AUC 和 C max （TRA100773）高 52% 和 26%。

本品的群体 PK/PD 模型包括 147 例 ITP 患者，总共 1364 个血小板计数数据。本品在中国慢性 ITP 人群的 PD 通过四室寿命模型充分描述，其中血小板生成速率增加与血浆艾曲泊帕乙醇胺浓度线性相关。

在 PK/PD 模型中，在 11% 的中国人群中本品对血小板生成速率的影响估计值为零（即无药物效应），这些患者被认为是无反应者；中国人群中 89% 对本品有反应。受检协变量对艾曲泊帕乙醇胺对血小板生成速率的影响估计值均没有影响。

【毒理研究】

因 TPO 受体独特/的特异性，艾曲泊帕乙醇胺不刺激大鼠、小鼠或犬的血小板生成，因此，动物数据无法完`全模拟本品在人体中的作用。

遗传毒性

艾曲泊帕乙醇胺 Ames 试验、大鼠体内微核试验和大鼠体内程序外 DNA 合成试验（按 C max 计，大鼠给药剂量相当于 ITP 患者在 75 mg/天剂量时暴露量的 10 倍）结果为阴性；体外小鼠淋巴瘤试验结果呈边缘阳性（突变率升高小于 3 倍）。

生殖毒性

生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠经口给予本品 10、20、60 mg/kg/天（按 AUC 计，分别相当于 ITP 患者在 75 mg/天剂量时暴露量的 0.8、2、6 倍），剂量达 20 mg/kg/天时未影响雌性生育力，60 mg/kg/天剂量时着床前后的胚胎丢失增加、胎仔体重降低，并具有母体毒性。雄性生育力试验中，雄性大鼠经口给予本品剂量达 40 mg/kg/天（按 AUC 计，相当于 ITP 患者在 75 mg/天剂量时暴露量的 3 倍），未影响雄性生育力。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊^娠大鼠经口给予本品 10、20、60 mg/kg/天，高剂量时胎仔体重降低，颈肋发生率轻度升高，并具有母体毒性，但是未观察到大的结构畸形。妊娠兔经口给予本品 30、80、150 mg/kg/天（按 AUC 计，分别相当于 ITP 患者在 75 mg/天剂量时暴露量的 0.04、0.3、0.5 倍），未见胎仔毒性、胚胎致死性和致畸性。

围产期毒性试验中，大鼠给予本品剂量达 20 mg/kg/天（按 AUC 计，相当于 ITP 患者在 75 mg/天剂量时暴露量的 2 倍）时，对母体生殖功能和子代的发育未见不良影响，子代（F1）血浆中可检测到艾曲泊帕乙醇胺，母体给药后子代的血药浓度升高。

致癌性

2 年致癌性试验中，小鼠和大鼠分别经口给予本品达 75 mg/kg/天或 40 mg/kg/天（按 AUC 计，相当于 ITP 患者在 75 mg/天剂量时暴露量的 4 倍），未见致癌性。

其他

体外试验中本品具有光毒性，啮齿动物体内试验中未观察到皮肤或眼光毒性。

在啮齿类动物中检测到给药相关的白内障，且呈剂量和时间依赖性。按 AUC 计，以 ITP 患者 75 mg/天剂量时暴露量的 6 倍或以上剂量，对小鼠给药 6 周后、对大鼠给药 28 周后观察到白内障。按 AUC 计，以 ITP 患者 75 mg/天剂量时暴露量的 4 倍或以上剂量，对小鼠给药 13 周后、对大鼠给药 39 周后观察到白内障。

在小鼠和大鼠 14 天试验中，在与致病和死亡率相关的暴露量时观察到肾小管毒性。在小鼠 2 年致癌性试验中，小鼠经口给予本品 25、75、150 mg/kg/天（按 AUC 计，低剂量相当于 ITP 患者 75 mg/天剂量时暴露量的 1.2 倍），也观察到肾小管毒性。以高于 2 年致癌性试验中引起肾脏变化剂量的暴露量对小鼠给药 13 周，未观察到相似影响，提示该影响为剂量和时间依赖性。

【药理作用】

本品是一种/口服生物可利用的、小分子血小板生成素（TPO）受体激动剂，可与人 TPO 受体的跨膜结构域相互`作用，启动信号级联反应，诱导骨髓祖细胞增殖和分化。

【药代动力学】

将两项研究/中的 88 例 ITP 患者中收集的血浆艾曲泊帕乙醇胺浓度-时间数据与从群体 PK 分析中 111 例健康成`人受试者 ，其中包括东亚受试者和非东亚受试者中收集的数据合并。提供了 ITP 受试者的血浆艾曲泊帕乙醇胺 AUC (0-τ) 和 C max 和估计值（表 6）。东亚裔（即，日本、中国、台湾和韩国）患者的艾曲泊帕乙醇胺暴露量较高。

吸收和生物利用度

本品口服给药后 2-6 小时达到峰浓度。本品与抗酸药或含多价阳离子的其他产品（如奶制品和矿物质补充剂）合用，会显著降低本品的暴露量。尚未确定人口服本品后的绝对生物利用度。根据尿中排泄药量和粪便中排出的代谢产物估计，单次口服本品液体制剂 75 mg 后，药物相关物质的吸收率至少为 52%。

分布

本品与人血浆蛋白结合率很高（>99.9%），尤其是白蛋白。本品是 BCRP 的底物，但不是 P-糖蛋白或 OATP1B1 的底^物。

生物转化

本品的代谢主要是通过裂解、氧化以及与葡糖醛酸、谷胱甘肽或半胱氨酸结合。在人体内的放射标记药物研究中，艾曲泊帕乙醇胺约占血浆放射性碳 AUC 0-∞的 64%。葡萄苷酸化和氧化后的次要代谢产物也被检测到。体外研究提示 CYP1A2 和 CYP2C8 负责艾曲泊帕乙醇胺的氧化代谢。二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基转移酶 UGT1A1 和 UGT1A3 负责葡萄苷酸化代谢，下段胃肠道中的细菌可能负责药物的裂解代谢。

消除

本品吸收入体内后被广泛代谢。本品排泄的主要途径是通过粪便（59%），给药剂量的 31% 以代谢产物的形式从尿中排出。尿中未检测到原型母体药物（艾曲泊帕乙醇胺）。粪便中排出的原型药物艾曲泊帕乙醇胺约占给药剂量的 20%。血浆中艾曲泊帕乙醇胺的消除半衰期约为 21-32 小时。

药代动力学相互作用

根据人体内对放射标记艾曲泊帕乙醇胺的研究，葡萄苷酸化在本品的代谢中起次要作用。人肝微体研究发现 UGT1A1 和 UGT1A3 是负责艾曲泊帕乙醇胺葡萄苷酸化代谢的酶。在体外，本品是很多 UGT 酶的抑制剂。因为每个 UGT 酶对艾曲泊帕乙醇胺葡萄苷酸化的贡献不大，和葡萄苷酸化过程相关的药物相互作用预计不会有临床意义。

本品给药后约 21% 可能通过氧化代谢。人肝脏微粒体研究发现 CYP1A2 和 CYP2C8 是负责本品氧化代谢的酶。根据体外和体内研究数据，本品在浓度为 20-25μM（8.8 至 11 μg/mL）抑制 CYP 酶 CYP2C8 和 CYP2C9。

体外研究表明，本品是 OATP1B1 转运蛋白的抑制剂，也是 BCRP 转运蛋白的抑制剂，一项临床药物相互作用研究中，本品使 OATP1B1 和 BCRP 的底物瑞舒伐他汀的暴露量升高。在本品的临床研究中，推荐他汀类药物减量 50%。

本品可与多价阳离子发生螯合作用，如铁、钙、镁、铝、硒和锌。

单剂 50 mg 本品与标准的含有乳制品的高热量、高脂肪早餐同时服用，本品的血浆 AUC (0-∞) 和 C max 降低。而低钙食物(<50 mg 钙)，无论热量和脂肪含量高低，对血浆中艾曲泊帕乙醇胺的暴露量均无明显影响。

特殊患者人群

肾功能损害

在肾功能损害成年患者中研究了本品的药代动力学。单次口服本品 50 mg 后，与健康志愿者相比，轻-中度肾功能损害受试者中艾曲泊帕乙醇胺的 AUC 0-∞ 降低了 32-36%，重度肾功能损害受试者中艾曲泊帕乙醇胺的 AUC 0-∞ 降低 60%。肾功能损害患者和健康志愿者的暴露量有很大的个体差异并有明显重叠。本品的蛋白结合率很高，未检测到非结合型（活性）药物浓度。肾功能受损的患者应慎用本品，且需密切监测，如监测血清肌酐和/或尿液分析。尚未确定本品在中度至重度肾功能损害和肝功能损害受试者中的有效性和安全性。

肝功能损害

在肝功能损害的成人受试者中开展了本品的药代动力学研究。单次 50 mg 口服后，与健康志愿者相比，轻度肝功能损害患者艾曲泊帕乙醇胺的 AUC 0-∞ 升高 41%，中度至重度肝功能损害患者艾曲泊帕乙醇胺的 AUC 0-∞ 升高 80-93%。肝功能损害患者和健康志愿者的暴露量有很大的个体差异，并有明显重叠。本品的蛋白结合率很高，未检测到非结合型（活性）药物浓度。

对 28 名健康成人和 714 例肝功能损害患者重复给药后，采用群体药代动力学分析，评价肝功能损害对本品药代动力学的影响。714 例患者中，642 例患轻度肝功能损害，67 例患中度肝功能损害，2 例患重度肝功能损害。与健康志愿者相比，轻度肝功能损害患者的血浆艾曲泊帕乙醇胺 AUC (0-τ) 值升高约 111%（95% CI：45%-283%），中度肝功能损害患者的 AUC (0-τ) 值升高约 183%（95% CI：90%-459%）。

因此，本品不应用于肝功能损害（Child-Pugh 评分 ≥ 5）的 ITP 患者，除非预期获益大于已识别的门静脉血栓形成风险。

种族

用群体药代动力学分析方法研究了东亚民族对本品药代动力学的影响，分析的数据包括 111 名健康成人（含 31 名东亚人）和 88 例 ITP 患者（含 18 名东亚人）。根据群体药代动力学分析的估计结果，未进行体重差异校正时，东亚（即日本、中国、台湾地区和韩国）ITP 患者的血浆艾曲泊帕乙醇胺 AUC （0-τ）值比非东亚患者（主要是白种人）高约 87%。

采用群体药代动力学分析方法在 148 例中国 cITP 患者中研究了本品在中国 cITP 患者中的药代动力学。根据群体药代动力学分析的估计结果，中国 cITP 患者的艾曲泊帕乙醇胺全身暴露量（AUC (0-τ) ）（TRA113765）是白种人 cITP 患者的艾曲泊帕乙醇胺（AUC (0-τ) ）全身暴露量的 1.5 倍。这些结果与先前观察结果日本和东亚 cITP 患者的艾曲泊帕乙醇胺全身暴露量高于西方人（主要是白种人）和非亚洲 cITP 患者的艾曲泊帕乙醇胺全身暴露量一致。

性别

采用群体药代动力学分析方法评估了性别对本品药代动力学的影响，分析的数据包括 111 例健康成人（14 例女性）和 88 例 ITP 患者（57 例女性）。根据群体药代动力学分析的估计结果，未进行体重差异校正的情况下，女性 ITP 患者的血浆艾曲泊帕乙醇胺 AUC (0-τ) 值比男性患者高约 50%。

老年患者

用群体药代动力学分析的方法评估了年龄对本品药代动力学的影响，分析的数据包括 28 名健康受试者和 714 例慢性肝功能损害患者（19 至 74 岁）。在 ≥ 75 岁服用本品的患者中，尚无 PK 数据。基于模型的估计结果，老年（ ≥ 65 岁）患者的血浆艾曲泊帕乙醇胺 AUC (0-τ) 值比较年轻患者约高 41%。

【是否OTC】

否

【核准日期】

2017-12-28