一线治疗后的复发/难治性(R/R)大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者如果无法接受巩固性大剂量化疗(HDCT)和造血干细胞移植(HSCT)，其预后不良，且可选择的治疗方案有限，利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂(R-GemOx)是这种情况下常用的免疫化疗方案。

01 R-GemOx联合纳武利尤单抗 vs R-GemOx作为不适合移植的R/R LBCL患者二线治疗的疗效

这项开放标签的III期NIVEAU研究(NCT03366272)旨在评估R-GemOx联合纳武利尤单抗治疗R/R LBCL患者的疗效和安全性，纳入了一线免疫化疗难治或一线免疫化疗后复发的R/R LBCL成人患者，并且根据医生的评估和以下至少一项标准，不适合接受HDCT/HSCT：年龄>65岁;造血干细胞移植合并症指数(HCT-CI)评分>2分;自体造血干细胞移植(ASCT)后复发且不适合接受异基因造血干细胞移植。治疗包括8个周期的R-GemOx(A组)或8个周期的纳武利尤单抗+R-GemOx，随后纳武利尤单抗维持治疗，总共治疗长达1年，或者直至疾病进展或出现不可接受的毒性(B组)。主要终点为1年后的无进展生存期(PFS)。次要终点为缓解率、无事件生存期(EFS)(至进展、复发、死亡或非计划抗淋巴瘤治疗的时间)、总生存期(OS)和毒性。研究方案规定，在前180例患者完成至少1次随访调查后，进行预先计划的期中分析。

研究结果

2018年1月-2021年5月，共180例患者纳入本研究，患者的基线特征如表1所示。2例患者未接受任何治疗(1例撤回知情同意，1例死亡)，因此全分析集为n=90(A组)和n=88(B组)。中位年龄76岁(范围44-87岁)，52%的患者年龄>75岁，37%的患者为一线治疗后原发性进展，62%的患者IPI评分为3-5。

表1

两组的ORR和CR率相似，分别为34%和20%(A组)vs. 34%和22%(B组)。疾病进展(PD)率为53%(A组)和50%(B组)。中位随访21个月之后，1年PFS率为28%(95%CI：18%-37%)(A组)vs 20%(95%CI：11%-28%)(p=0.827)(B组)。1年EFS率为22%(95%CI：13%-31%)(A组)vs 20%(95%CI：11%-28%)(p=0.654)(B组)。一年OS率为48%(95%CI：38%-59%)(A组)vs 58%(95%CI：47%-68%)(p=0.126)(B组)。2年的PFS率、EFS率和OS率分别为15%(95%CI：6%-24%)、13%(95%CI：5%-21%)和34%(95%CI：22%-46%)(A组)vs 15%(95%CI：7%-23%)、15%(95%CI：7%-23%)和43%(95%CI：32%-55%)(B组)。

由于PFS相同但B组的OS有更好的趋势，因此研究者对第二次疾病进展/复发的患者(A组70例，B组73例)进行了OS分析。第二次进展/复发后，B组的OS率优于A组(对数秩p=0.010)(图1)。

图1

B组出现3-5级不良事件(AE)的患者人数略有增加(A/B组：血小板减少37%/39%;贫血19%/26%;白细胞减少19%/24%;感染15%/22%)。除脂肪酶(A/B组：23%/27%)(p=0.625)和淀粉酶(A/B组：5%/11%)(p=0.192)无症状性升高外，免疫相关3-5级AE的数量没有增加。B组患者在纳武利尤单抗巩固治疗期间最常见的3-5级AE为白细胞减少(13%)、周围神经病变(10%)、脂肪酶升高(8%)、贫血(5%)和感染(5%)。共发生了7例治疗相关死亡(A/B组：3例[3%]/4例[5%])(图2)。

图2

102例患者在复发/进展后接受了挽救治疗，治疗方案如表2所示。研究者对复发/进展以及接受挽救治疗的患者亚组进行了分析(图3)。

表2

图3

此项期中分析无法证明在主要终点方面的优效性，因此于2023年3月停止了患者招募。最初计划的310例患者中有270例被招募。

研究结论

对于R/R LBCL患者，在R-GemOx基础上加用纳武利尤单抗，随后纳武利尤单抗维持治疗是可行的，且无相关附加毒性。加用纳武利尤单抗未能改善R-GemOx单独治疗方案的PFS。这些结果表明，接受免疫化疗的R/R不适合移植的患者预后不良。在第二次复发/进展和接受其他治疗的患者亚组中，纳武利尤单抗显著提高了后续治疗的疗效，结果将在最终分析(n=270)中得到证实。

02 Epcoritamab SC联合GemOx治疗不适合ASCT的R/R DLBCL患者可获得高完全代谢缓解率：EPCORE NHL-2研究的最新结果

Epcoritamab是皮下注射(SC)的CD3xCD20双特异性抗体，在EPCORE NHL‑2 I/II期试验(NCT04663347)中，在失败或不适合接受ASCT的R/R DLBCL患者中，Epcoritamab联合GemOx治疗显示出令人鼓舞的初步疗效，总体安全性符合预期且可控。本次ASH大会研究者报告了随访时间较长的最新结果。该研究纳入了ASCT失败或不适合ASCT的R/R CD20+ DLBCL成人患者。患者接受Epcoritamab SC：每28天为1个周期;每周一次，C1-3;每2周一次，C4-9;每4周一次，C≥10，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。C1-4，患者每2周接受1次GemOx治疗。在C1中，患者需要接受Epcoritamab阶梯剂量给药(递增剂量1和2，随后48mg全剂量)和皮质类固醇预防，以减轻细胞因子释放综合征(CRS)。主要终点是根据Lugano标准通过PET-CT评估的ORR。

研究结果

研究共纳入65例患者，患者的基线特征如表3所示。中位年龄71岁(范围，20-87)，中位随访11.4个月(范围，1.0+-30.6)。数据截止日期为2023年9月1日，大多数患者(70%)为III或IV期疾病，54%为原发性难治性疾病，46%对既往连续≥2线治疗难治，75%对最后一线治疗难治。既往中位治疗线数为2(1-6)，27例患者(42%)既往接受过≥3线治疗。共计19例(29%)患者既往接受过CAR-T治疗，7例(11%)患者既往接受过ASCT。

表3

治疗中最常见的(>20%)任何级别的治疗期间出现的不良事件(TEAE)如图4所示。4例患者出现发热性中性粒细胞减少，2例患者报告ICANS(1级和3级)，两起事件均得到缓解，1例患者因ICANS停止治疗。未报告临床肿瘤溶解综合征。本试验在全球COVID-19大流行期间开展，受到流行的COVID-19趋势的影响，包括高传染性的奥密克戎变异株。11例患者发生5级TEAE，4起事件与COVID-19相关，2例患者研究者无法排除Epcoritamab的作用。

图4

大多数CRS事件为低级别(49%为1-2级，2%为3级)，主要发生在第1次全剂量(C1D15)后，未发生导致Epcoritamab停药的CRS，所有事件均缓解(图5)。

图5

ORR为80%(52/65)，57%(37/65)的患者达到完全代谢缓解(CMR)(表4)。中位至缓解和CMR的时间分别为1.5个月和1.8个月。

表4

在原发性难治性疾病患者中，ORR和CMR率分别为74%和40%，在≥75岁患者中，ORR和CMR率分别为89%和79%，在IPI>3的患者中，ORR和CMR率分别为75%和50%。既往接受过CAR-T治疗的患者的ORR为63%，CMR率为42%;未接受过CAR-T治疗的患者的ORR为87%，CMR率为63%(图6)。

图6

研究结论

Epcoritamab SC联合GemOx在不适合移植且医疗需求高的R/R DLBCL患者中获得了较高的ORR和CMR率，缓解程度深且持久，中位CMR持续时间为13.3个月，中位OS未达到。在各亚组中均观察到较高的ORR和CMR率，并且在二线和未接受CAR-T治疗的患者中显著较高。本试验未发现新的安全信号，且安全性与各药物的安全性一致。这些数据令人鼓舞，突显出Epcoritamab SC用于治疗R/R DLBCL的多功能性。