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TPO受体激动剂治疗再生障碍性贫血及骨髓增生异常综合征

作者:佚名    来源:本站原创    浏览: 次   更新时间:2017年10月26日   

  TPO受体激动剂治疗再生障碍性贫血骨髓增生异常综合征

  TPO是重要的内源性血小板生成调节因子,其受体位于巨核系祖细胞上,通过刺激一系列转导信号促进巨核细胞增殖、成熟以及血小板释放[1]。TPO由肝脏合成,并且受血小板、巨核细胞表面的TPO受体调节。再障中TPO水平明显增高,免疫性血小板减少性紫癜(immune thrombocytopenia, ITP)患者的TPO水平在正常范围内或轻度增加。近年来TPO受体激动剂逐步应用于再障MDS治疗,发现不仅能够促进血小板生成,还可以改善造血,为难治性造血功能衰竭症提供了新治疗方法。

  血小板减少的治疗

  在免疫抑制治疗(immunosupressive therapy, IST)奏效或造血干细胞移植后造血重建之前,再障的严重血小板减少主要依赖血小板输注。多数指南推荐:当血小板少于10×109/L,合并发热或有过出血史的患者少于20×109/L时,应进行预防性血小板输注[2]。血小板半衰期较短,通常需每周输注1到2次,输注频率取决于残存血小板数量、输注血小板的半衰期及患者是否有同种免疫。在使用去白细胞血液制品之前,相当比例患者发展为HLA同种免疫和血小板输注无效。移植前血小板输注量与植入失败[3]、造血干细胞移植后死亡[4]风险增加相关。MDS的严重血小板减少在治疗奏效前,输注原则同再障。

  TPO受体激动剂在再障中的应用

  造血生长因子治疗再障的临床试验,主要为应用促红系生成药物(erythropoietic stimulating agents, ESAs)和G-CSF、GM-CSF以及IL-3治疗再障,但结果令人失望。因再障的各系祖细胞严重减少或消失,单用造血生长因子难以出现有效反应,至多是缩短IST或移植后干细胞后血细胞计数恢复时间。MDS中有少数患者内源性促红细胞生成素水平较低,且输血依赖严重,对ESAs有反应[5]。

  TPO受体存在于原始造血干细胞及祖细胞,在造血干细胞生存、自我更新以及分化中起作用[6]。TPO/c-Mpl信号对人类静止造血干细胞发挥作用,c-Mpl双等位基因突变后发展为先天性低巨核细胞性血小板减少症(CAMT),先以严重的血小板减少及存活期缩短为特征,随后高风险转化为再生障碍性贫血[7]。Mpl基因敲除小鼠模型(Mpl(-/-))证实了造血干细胞及祖细胞数量的下降[8],Mpl纯合子基因无义突变与家族性再障有关[9]。

  艾曲波帕是一种合成的口服用非肽类TPO类似物,结合于c-Mpl上非TPO结合区,通过TAK-STAT(Janus相关激酶信号转导)和MAPK(胞外信号调节激酶)途径活化信号。美国NIH进行的一项非随机II期试验,纳入25例IST后难治性SAA伴血小板减少患者应用艾曲波帕治疗[10]。入组前所有患者依赖血小板输注,中位两个疗程IST(1~4),艾曲波帕的初始剂量为50mg/天(经典的ITP初始剂量),若血小板计数仍低于20,000/ul,每隔两周加量25mg,一直达到最大剂量150mg/天。由于艾曲波帕的耐受性好和副反应少,仅1例患者未达到最大剂量。主要终点是12周后各系血细胞得到改善。44%(11/25)患者应用12~16周后获得血液学三系反应。有反应者多数(9/11)脱离血小板输注,血小板最终平均增加量为44,000/ul。更重要的是,观察到6例(6/11)患者红系改善,9例(9/11)粒系改善。值得注意的是,疗效反应在3~4个月显现,最佳以及三系反应出现比较慢,发生在有效患者的药物延展使用期,这些临床结果支持刺激c-Mpl直接改善三系造血的假设。

  对4例有血液学反应患者中的3例跟踪随访8个月以上,骨髓细胞增生正常,相应外周血计数亦正常。之前关于TPO类似物治疗ITP的研究表明,慢性TPO受体刺激可导致骨髓纤维化[11]。然而,此项对再障的研究中,每6个月进行一次骨髓活检直到第30个月,并没有发现骨髓纤维化的证据。对于ITP,为代偿血小板破坏,应用TPO类似物治疗后巨核细胞数异常,纤维化可能与这些巨核细胞释放的成纤维细胞因子有关。

  MDS血小板减少中TPO受体激动剂的应用

  临床前研究显示艾曲波帕能够促进MDS患者的巨核细胞生成[12]以及潜在的减少恶性细胞[13],为MDS行TPO受体激动剂临床试验提供了理论上的支持。此外,虽然MDS中TPO水平也是升高的,但升高的程度不及再障[14]。对低危MDS血小板减少患者进行罗米司亭的试验[15],46%的患者出血事件和血小板输注频率降低,有2例(5%)进展为AML,4例(9%)原始细胞增加而停用罗米司亭。随后的一项随机、双盲安慰剂对照研究中[16],因治疗组有更多的病例进展为AML而提前终止。总共有219例患者,以2:1的比例随机分成治疗组(147例)和安慰剂组(72例),11例进展为AML,治疗组中10例AML与安慰剂组中2例相比,罗米司亭治疗的危险比(HR)为2.51。28例患者血循环中原粒细胞数增加超过10%,25例发生在治疗组,其中8例患者诊断为AML。然而,之前的分析未把安慰剂组的2例AML计入。中位随访17.8个月后,罗米司亭组AML发生率为8.9%(13例),安慰剂对照组为8.5%(6例),进展为AML的危险比(HR)为1.2。应该指出的是,22例进展为AML的患者中有12例为RAEB-1。

  MDS的特异治疗包括去甲基化药物和来那度胺,对近半患者有效,但常致严重全血细胞减少。曾对低危MDS患者应用罗米司亭联合标准剂量去甲基化药物治疗,试图降低血小板减少并发症、防止药物应该延迟和剂量下调。一项II期临床试验研究了阿扎胞苷联合罗米司亭治疗低危MDS患者的疗效[17],40例患者进行4个疗程阿扎胞苷治疗期间,每周随机的给予500或750ug的罗米司亭或安慰剂,未见明显统计学差异。罗米司亭与地西他滨联合应用结果与阿扎胞苷类似,虽有一定临床获益,且无额外毒副反应,但未能观察到安慰剂组与罗米司亭组之间的统计学显著差异,也许需要更大规模的临床研究。

  来那度胺治疗低危MDS有效患者中,有44~74%患者发生血小板减少,从而导致药物剂量减少甚至中断治疗。理论上,如果联合应用TPO受体激动剂,使药物剂量能够维持在一定范围内,疗效可能会进一步改善。一项II期多中心研究纳入39名低危及中危-1组患者[18],接受四个疗程来那度胺,随机给予安慰剂和500-750ug/d罗米司亭。在四个疗程治疗期间,罗米司亭组有着更高比例的患者达到MDS治疗反应,更低比例的患者接受输注。安慰剂组50%的患者需要减少来那度胺用量或推迟给药,而500ug罗米司亭组为36%和750ug罗米司亭组为15%,但依然样本量太少,未见统计学差异。意大利进行艾曲波帕治疗MDS的多中心研究,IPSS低危和中危-1组且血小板计数<30,000/ul的患者入组[19]。艾曲波帕的初始剂量为50mg,每隔两周增加剂量一直达到最大剂量300mg。中位随访6个月后,10例用药患者中5例达到完全反应,即血小板计数超过100,000/ul且无出血并发症。治疗组中有反应的定义为,基线>20,000/ul时,增幅>30,000/ul; 基线<20,000/ul时,增幅<20,000/ul,增幅至少为100%,且除外输注因素。安慰剂组中有1例患者有反应称之为“不稳定反应”。治疗组中无疾病进展,安慰剂组中有1例疾病进展。在进展期MDS治疗,17例 WHO标准为中危-2组和高危组MDS或AML患者接受了8周的艾曲波帕治疗,期间血小板若无增加则增加给药剂量,24%的患者有反应。对于所有进行后基线骨髓检查,11例患者与治疗前相比无临床意义的原始细胞增加。

  克隆演变或进展的风险

  有报道,病程10年以上的再障中约有15%发生克隆演变[20]。TPO激动剂能刺激干细胞,那么是否也能刺激增生不良骨髓中的干细胞或白血病干细胞,从而提前或加速该患者的克隆演变?虽然某些白血病原始细胞表达TPO受体,但目前为止,体内及体外研究显示艾曲波帕阻止白血病细胞增殖的同时能够刺激巨核细胞生成[13]。TPO激动剂治疗再障的研究显示,2例无反应患者出现染色体-7的克隆演变[10]。进一步长期随访,得到的数据将能够解答该疑问。

  展望

  当前的NIH正在评定艾曲波帕联合IST治疗重型再障,艾曲波帕单药治疗轻型再障和MDS的疗效。重型再障初始予标准免疫抑制(ATG+CsA)治疗后大多数血液学反应为部分反应,仅少数达到正常血细胞计数。可能是由于自身反应性T细胞未完全被去除或抑制,或者造血干细胞池储备不足。另外,少部分再障在IST后,出现异常染色体核型(-7最多见),预示向MDS或AML进展,亦易见于IST疗效欠佳人群。NOD/SCID异种器官移植小鼠模型,显示艾曲波帕可以选择性扩增人类脐带血中造血干/祖细胞[21],信号转导途径研究也支持艾曲波帕促进早期HSC/HPC集落形成。所以应用IST联合艾曲波帕,或去甲基化药物联合艾曲波帕可能是治疗再障和较低危MDS的未来方向之一。


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