佚名 2007年09月27日
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骨髓增生异常综合征中病态造血的特点、表现及鉴别诊断

骨髓增生异常(myelodysplasia)是一个广义的疾病名称,包括一大类克隆性(瘤性)髓系疾病,其特征为无效造血,细胞减少,造血细胞及其前体细胞性质异常。可以经过克隆性病程进展转变为AML。其形态学特点为各类造血细胞形态异常等特征;常表现为两种血细胞减少或全血细胞减少,其骨髓中原始细胞不增多或稍增多,但骨髓中红系、粒系及巨核细胞系都有成熟异常。这种异常称为“病态造血”。不同MDS患者的病态造血表现虽不同,但有其共同的特点。现归纳如下:
1. 病态红细胞生成:红细胞系统过多(〉60%)或过少(〈5%),各阶段有核红细胞大小不等,较早期的红细胞常有伪足,说明红细胞膜不正常。除原始红细胞外,各阶段均有巨幼样变。一般巨幼样变表现较巨幼细胞贫血的巨幼红细胞为轻,细胞核数目增多,可有2~8个核,亦可有奇数核,有的红细胞核不在相同的成熟度,即有的核在早期,有的核在晚期,晚幼红细胞核常不规则,可呈花瓣样、碎裂样或溶解状,其意义与多个核相同。有的有核红细胞胞质着色不均,偶见点彩,Howell-Jolly小体,有的胞质中有空泡。成熟红细胞明显大小不均,常见巨大红细胞、多嗜性红细胞、点彩红细胞,常见Howell-Jolly小体,个别病例可有Cabot环。此外,常见各种形态异常,包括卵圆形、靶形、球形、泪滴形红细胞,有时见红细胞碎片,普鲁士蓝染色时可见病理性铁粒幼细胞。包括两类幼红细胞,一是其内部噬铁颗粒(细胞浆内含有铁蛋白的空泡)的数量和大小增加,被称为中间型铁粒幼细胞;另一种其线粒体内铁聚集,在核周围形成部分或全部的铁粒环,被称为环形铁粒幼细胞。巨噬细胞内铁含量通常增加。友人认为环形铁粒幼细胞与白血病的进展有关,且细胞浆中铁蛋白增加与此关系更大。
2. 病态粒细胞生成:根据MDS分期不同,原粒加早幼粒细胞百分率亦有差异,即使在难治性贫血(RA)阶段,原粒加早幼粒细胞尚未增加时,其中幼粒细胞也增加,平均占总粒系的39.5%,而正常人幼粒仅占全粒系的11.8%。胞核、胞质发育明显不平衡,以中幼粒细胞最显著,当胞质中充满粉红色中性颗粒时,核仍较幼稚,其染色质疏松如网,尚存在明显的核仁。此外,各阶段粒细胞都可有双核者,双核粒细胞比正常约大1倍,在分叶核细胞质内可有两组分叶核,细胞直径加大,有的细胞核为环状,有的细胞核分叶过少,似Pelger-Huet核异常,有的染色质凝集或呈块状,胞质中的颗粒减少。有的粒细胞外形不规则,有胞质形成的伪足,表明有活泼的运动。有的成熟细胞胞质着色不均,在普遍嗜酸背景中有的局部呈嗜碱性。颗粒变化多见细胞颗粒过少;有的细胞颗粒较小且均匀,排列紧密重叠,呈橘红色;有的细胞颗粒较粗大,大小不均,排列散乱,着色嗜碱性。在MDS骨髓涂片上可有由三个或三个以上的原始粒细胞组成的原始细胞簇,增生程度愈高,粒/红比例愈大;原始细胞百分比愈高,原始细胞簇数愈多。其意义同骨髓切片发现的幼稚前体细胞异位(ALIP)。
3. 病态巨核细胞生成:巨核细胞的质异常比量异常多见,虽然低增生及高增生可见,但是巨核细胞的数目一般是正常的。伴有巨核细胞高增生的MDS必须与原发性血小板减少性紫癜及原发性血小板增多症相鉴别。外周血中可见小巨核细胞和巨大血小板,血小板颗粒减少或出现空泡。病态巨核细胞有5种类型:1淋巴样小巨核细胞:细胞呈类圆形,直径5~8μm,胞核/胞质比例很大,胞质甚少;但常有泡状突起,胞质强嗜碱性,无颗粒或很少颗粒。核多圆形或稍有凹陷,直径4~7μm,常有偏位,染色浓聚,结构及核仁不明显。2单圆核小巨核细胞:细胞呈圆形,有很多毛状突起,直径10~20μm,胞质量比淋巴样小巨核细胞增多,有很多紫红色尘土样颗粒,类似正常巨核细胞的胞质;核呈圆形,直径5~12μm,细胞周边附有血小板。3多圆核巨核细胞:细胞体较大,直径10~40μm,胞质与单圆核小巨核细胞类似,但量增多,细胞核为两个或更多。4大单圆核巨核细胞:细胞直径20~40μm,胞质中充满尘土样颗粒,胞核呈圆形或卵圆形,直径14~30μm,常偏位。5多分叶巨核细胞:细胞较大,直径大于40μm,胞质多,细胞核分叶,核叶长柄与母核相连,其余与一般成熟巨核细胞类似。
4. 未成熟前体细胞的异常定位(ALIP):ALIP为骨髓活检组织学诊断MDS的主要依据。正常骨髓中造血细胞分布规律是巨核细胞和红细胞在骨小梁间区和骨干区,围绕中央血窦,巨核细胞散在紧贴窦壁,胞浆伸入血窦内,幼红细胞聚集成团形成小岛。早期粒细胞在近骨小梁内膜表面,较晚期幼粒细胞渐向髓腔中央移动,不聚集成团。MDS幼红细胞岛和巨核系移向骨小梁旁区或表面,而不成熟粒系前体细胞向小梁间中央区移动,形成细胞团簇,3~5个细胞为集丛,〉5个细胞为集簇,即所谓ALIP,若一张切片上检测到≥3个集丛或集簇者为ALIP阳性。
病态造血的意义:MDS的主要特征是病态造血,但病态造血绝不等于MDS,它可见于多种骨髓增生性疾病、贫血及非造血组织的肿瘤。如溶血性贫血可因红系增生过多伴相对性叶酸缺乏而有巨幼红细胞; 特发性血小板减少性紫癜可有小巨核细胞;急性髓细胞白血病慢性粒细胞白血病、恶性组织细胞病、某些淋巴瘤、骨髓转移瘤(未找到原发灶)等均可有三系血细胞的病态造血;非造血系统恶性肿瘤如皮肤癌、鼻咽癌及卵巢癌等在骨髓中未找到转移瘤之前即可有三系细胞病态造血。因此,病态造血除形态外,应有量的异常,MDS的病态造血数量可占各系血细胞中的20%以上,而非MDS病态造血数量一般较少。病态造血现象和血液学变化不明显者是否为MDS,Cachia等认为,形态学特点不明确时,只要发现特征性克隆性细胞遗传学异常,即可诊断无病态造血的MDS,即细胞遗传学、癌基因改变可先于形态学变化之前出现。
鉴别诊断:
1. 与遗传性和继发性获得性铁粒幼细胞贫血的鉴别:两者均可有环形铁粒幼细胞。但遗传性铁粒幼细胞贫血通常发生在出生后头几个月或几年中。而MDS中的RAS常见于中老年人。继发性获得性铁粒幼细胞贫血多与服用药物和摄入酒精有关。最常见的引起这种贫血的药物有异烟肼、比嗪酰胺、环丝霉素及所有的吡哆醇拮抗剂。在停药后,多可迅速恢复。在罕见的情况下,用药过程中出现铁粒幼细胞贫血,即使停用可疑药物,病情也迅速发展,要警惕存在基础的骨髓增生异常综合症(原发性获得性铁粒幼细胞贫血)
2. 与巨幼细胞性贫血的鉴别:两者均可出现红系统的巨幼变,而PAS糖原染色可以鉴别两者。PAS糖原染色可以鉴别恶性和非恶性的增生,MDS是一种恶性克隆性增生疾病,而巨幼贫是非恶性的。大多数情况下PAS糖原染色可以使MDS的幼红细胞染色为阳性。
3. 与特发性血小板减少性紫癜(ITP)的鉴别:通常,MDS多伴有两系或三系的病态造血,而ITP仅累及巨核系,表现为巨核细胞成熟障碍。但是,当出现极少数的仅有累及单系病态造血的MDS时,两者均可出现小巨核细胞。通过染色体的检查,可以鉴别。
4. 与急性髓细胞白血病慢性粒细胞白血病的鉴别:急性髓细胞白血病的原始细胞〉30%,而MDS为10—19%。慢性粒细胞白血病有Ph染色体的阳性以及BCR—ABL融合基因,根据此,可以鉴别两者。
5. 与恶性组织细胞病、某些淋巴瘤、骨髓转移瘤的鉴别:恶性组织细胞病可在骨髓涂片中找到异常的吞噬细胞及吞噬造血细胞现象。而淋巴瘤通过淋巴结的活检可以鉴别。骨髓转移癌,通过原发灶的搜寻,亦可明确诊断  

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