过去十年，对于AML诊疗领域的医务工作者而言，是充满突破与希望的十年。通过解析AML发生发展过程中的遗传学、表观遗传学及代谢通路机制，多种靶向治疗药物得以研发并获批上市，深刻改变了临床诊疗模式与患者预后。这些进展对于60岁以上老年患者群体尤为重要——该群体常伴随不良遗传学特征、合并症负担重且整体预后较差[2]。

在Hoff等人基于“Beat AML”临床研究中，报道了大规模AML患者队列中IDH1/IDH2突变的发生率及其临床影响。研究人员发现，在纳入分析的1000余例患者中，28%存在IDH1/2突变(IDH1突变占9.7%，IDH2突变占18.9%)。进一步研究表明，IDH突变状态对接受强化诱导化疗(IC)患者的预后无显著影响，但在接受低强度治疗(尤其是以HMA为基础的治疗)的患者中，IDH突变提示更佳预后。这一获益主要由IDH2突变驱动，且即使IDH突变与TP53突变、复杂核型、骨髓增生异常相关继发性突变(STM)等不良预后突变共存时，该获益依然存在。

IDH1和IDH2突变(分别定位于细胞质和线粒体)在新诊断AML患者中的发生率约为20%。IDH突变型白血病存在可被靶向干预的代谢脆弱性。既往研究表明，IDH突变型髓系肿瘤依赖BCL-2通路，且临床观察(不包括Hoff等人的本次研究)显示，含维奈克拉的治疗方案对IDH突变患者有效。

小分子IDH抑制剂(艾伏尼布、enasidenib)及近期获批的IDH1抑制剂olutasidenib，在复发/难治性(R/R)IDH突变AML中展现出明确疗效。在一线治疗中，阿扎胞苷联合艾伏尼布方案较阿扎胞苷单药治疗显著提高缓解率并改善生存(HR=0.44，95% CI：0.27-0.73，p=0.001)，目前该方案已获FDA批准用于该适应证。尽管早期临床试验显示IDH2抑制剂在一线治疗中具有令人鼓舞的疗效，但该适应证尚未获批。

在最新版欧洲白血病网(ELN)接受低强度治疗患者的遗传学风险分层框架中，IDH突变AML被归为预后良好组。这一分类不仅凸显了低强度靶向治疗在该分子亚型中的疗效，也阐明了AML遗传学风险归因的核心原则——其不仅取决于客观的体细胞突变谱，还与所选治疗方案密切相关。

共突变模式会影响AML中单个体细胞突变的预后预测价值。有趣的是，Hoff等人的研究显示，即使在高危共突变背景下，接受HMA为基础治疗的患者仍能从IDH突变中获益。例如，合并TP53突变或STM突变的患者，若同时存在IDH突变，其预后优于IDH野生型患者，尤其是在接受IDH抑制剂治疗时。

尽管HMA为基础的靶向治疗显著提高了患者的缓解率和生存率，但疾病耐药仍是导致治疗失败和死亡的主要原因。三联疗法(如HMA+维奈克拉+IDH抑制剂)可获得更高的缓解率和令人鼓舞的生存获益。在被确立为IDH突变AML的新标准治疗前，需通过随机对照试验进一步验证这些方案的疗效与毒性平衡，并与现有HMA为基础的方案进行头对头比较。

最后，靶向干预在接受IC的IDH突变患者中的作用仍不明确。初步数据显示，维奈克拉联合IC可能对该亚组患者有效。IDH抑制剂联合IC方案在该人群中的耐受性良好，目前一项备受期待的Ⅲ期HOVON150 临床试验(NCT03839771)正在开展，该研究将IDH抑制剂整合至所有治疗阶段，包括缓解后维持治疗阶段。

综上，Hoff等人的研究为IDH突变AML的治疗模式演进提供了宝贵见解。该研究证实了IDH突变在老年患者中的高发生率，以及HMA为基础治疗在该人群(包括高危共突变患者)中的获益。低强度三联疗法有望成为进一步改善IDH突变患者预后的下一个重要方向。

参考文献：

[1]Hoff FW, Huang Y, Welkie RL, et al. IDH2 mutation is associated with favorable outcome among older adults with newly diagnosed acute myeloid leukemia treated with hyPomethylating agent-based theraPy. Haematologica. 2025 Nov 6.

[2]Wolach O. Silver bullets for the golden age: treating IDH-mutated acute myeloid leukemia in older patients. Haematologica; https://doi.org/10.3324/haematol.2025.300191 [Early view].