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多发性骨髓瘤患者心血管风险的管理

作者:yatao    来源:互联网    浏览: 次   更新时间:2019年07月12日   

多发性骨髓瘤(MM)是比较常见的恶性血液性疾病,属于浆细胞肿瘤。MM常见于老年人,诊断时中位年龄为70岁。因此,许多患者存在心血管共患疾病和相关危险因素。此外,MM疾病本身也可引起心脏并发症,MM的一些治疗方法还会影响心血管健康。本文通过介绍MM治疗相关的心血管风险,提出了相应的预防和管理方法。

一、MM治疗相关心血管风险概述

1.蒽环类药物

在新药出现以前,蒽环类药物广泛用于MM的治疗。众所周知,心脏毒性是蒽环类药物最严重的毒副作用。蒽环类药物能通过累积和剂量依赖的方式引起心肌损害。研究表明,有些患者在接受长时间蒽环类药物化疗后会发生慢性心力衰竭和扩张性心肌病。

2.蛋白酶体抑制剂(PI)

目前,欧洲和美国已经有三种PI被批准用于治疗MM,即硼替佐米、卡菲佐米和伊沙佐米。其中,硼替佐米和伊沙佐米也已经在中国获批。

泛素-蛋白酶体系统(UPS)是细胞内蛋白质降解的主要途径,参与细胞内80%以上蛋白质的降解。蛋白酶体可降解细胞中功能失调的或不需要的一些蛋白,这一作用对于维持心肌细胞的正常功能非常重要。蛋白酶体抑制剂阻断了蛋白酶体的活性,可能影响心脏功能。已有证据表明,UPS功能在心肌缺血时会发生紊乱。临床应用PI治疗超过12周可能引起心脏收缩功能障碍,增加动脉粥样硬化发生风险。PI治疗还可引发高血压、心力衰竭、心肌梗死和心脏骤停,特别是与阿霉素、来那度胺或类固醇同时使用,或者用于有心脏病史的患者时,发生心血管毒性的风险更高。

3.免疫调节剂

免疫调节剂广泛用于新诊断的MM和复发/难治性MM(RRMM)患者。来那度胺和沙利度胺为第一代免疫调节剂,分别于2007年和2008年在欧洲获批用于治疗MM。第二代免疫调节剂为泊马度胺,主要用于RRMM的治疗。应用上述药物,尤其是在与糖皮质激素和其他化疗药物联用时,与静脉血栓栓塞(VTE)风险增加有关。

4.单克隆抗体

单克隆抗体最近已经进入了RRMM的治疗领域,获得FDA批准的单克隆抗体包括达雷木单抗和埃罗妥珠单抗。

CD38在骨髓瘤细胞表面表达,也在许多其他的细胞表面表达,包括红细胞和心肌细胞。体外研究显示,达雷木单抗可诱导红细胞CD38丢失,但未发现溶血。另外一项研究显示,淋巴细胞对内皮细胞的粘附被结合CD38的单克隆抗体抑制。

5.糖皮质激素

地塞米松和泼尼松广泛用于MM的治疗。尽管长期应用糖皮质激素与液体潴留和2型糖尿病以及高血压的发生有关,但与严重的心血管毒性没有直接关系。

6.烷化剂

马法兰和苯达莫司汀被批准用于不适合接受干细胞移植的新诊断MM患者的一线治疗。环磷酰胺联合硼替佐米和地塞米松均可用于符合移植条件和不适合干细胞移植的MM患者的一线治疗。

已有关于环磷酰胺治疗相关的心脏毒性的报道,可导致严重的、偶可致命的充血性心力衰竭。心脏毒性风险随着用药剂量的增加以及潜在危险因素(如高龄)的存在而增加。苯达莫司汀与心肌梗死,心力衰竭和心律失常有关。此外,自体干细胞移植(ASCT)和大剂量马法兰治疗可导致心房和室上性心律失常。

7.组蛋白去乙酰化酶抑制剂

帕比司他是首个或得FDA批准用于治疗MM的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。2015年欧洲也批准帕比司他联合硼替佐米和低剂量地塞米松用于RRMM患者的治疗。

帕比司他引起的心脏毒性可能导致致死性心脏缺血性事件、心律失常和T波异常等。

8.放射治疗

MM患者放射治疗相关心脏事件的数据有限,放疗相关心血管损伤的危险因素包括:总剂量>30–35Gy,分次剂量>2 Gy,接受放疗的年龄以及基线心血管危险因素的存在(例如,高血压,糖尿病,肥胖或吸烟)。

二、MM患者心血管风险的管理

1.基线心血管风险评估

欧洲肿瘤内科学会(ESMO)以及欧洲心脏病学会(ESC)制定的关于放射治疗和化疗相关心脏事件管理指南建议,在进行蒽环类药物以及其他具有潜在心脏毒性的药物的治疗之前,所有患者都应接受心血管危险因素评估,包括肥胖,吸烟,糖尿病,高血压,高胆固醇血症,个人和家族心血管疾病史等,指南还建议所有患者都应降低心血管风险。

基线心功能可通过心电图(ECG)、超声心动图以及多门控采集扫描检查进行。通常情况下,超声心动图可用于测量左室射血分数(LVEF),评估心脏结构和瓣膜功能。基线脑钠尿肽(BNP)及其N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)检测也可用于评估心功能不全,但在MM患者中,这两项检测结果的特异性较低。

2.治疗期间监测

在接受治疗期间,患者和医生应保持对心血管症状或体征的警惕性。药物性心脏毒性的主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF下降以及心肌酶谱的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。

在一些MM的治疗方案中也建议应用超声心动图和心电图监测心功能,当 LVEF下降程度明显(LVEF 降低≥10% 至绝对值≤55%)时,应及时考虑开始应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和β-受体阻滞剂治疗左心功能不全。是否继续肿瘤治疗需结合患者的具体情况而定。

对于接受卡非佐米治疗的患者,欧洲骨髓瘤网络(EMN)关于MM新药相关AEs共识指南建议,如果患者为3级或以上的心脏不良事件,应停止用卡非佐米治疗和液体管理。在适当的情况下,卡非佐米治疗可以基于风险-获益评估减量后重新开始。

3.静脉血栓栓塞(VTE)

MM患者VTE的发生率约在3%-10%,基线情况、疾病本身以及治疗相关因素都有影响。已知应用免疫调节剂可增加VTE风险,建议对接受来那度胺,泊马度胺或沙利度胺的患者进行监测。EMN共识建议考虑的风险因素包括,年龄、体重指数、遗传性血栓性异常、中心静脉置管或安装起搏器、既往浅表静脉血栓形成、妊娠和产褥期、近期手术史、创伤、住院以及恶性肿瘤等。对于存在0-1个危险因素的患者,建议预防性应用阿司匹林;对于存在2个或以上危险因素或接受免疫调节剂,大剂量地塞米松,阿霉素或多药化疗至少5个月的患者,建议应用低分子肝素(LMWH)或足量华法林。

当处方蛋白酶体抑制剂,尤其是卡非佐米时,临床医生也要考虑VTE风险的管理。此外,在应用埃罗妥珠单抗治疗的患者中,也发现有VTE发生。

4.充血性心力衰竭

多数MM患者在诊断时会存在心脏症状和危险因素,已知治疗MM的几种药物会增加心脏事件风险。

蒽环类药物引起的心脏毒性反应可分为急性、慢性和迟发性毒性反应三种。急性心脏毒性主要表现为心脏节律失常,患者心功能表现为左心室射血分数(LVEF)降低及舒张末期压力增大。慢性心脏毒性常发生在化疗结束1 年内,临床最为常见,主要表现为左心室功能障碍。迟发性心脏毒性常在化疗1 年后或数年后发生,主要表现是由于心肌纤维数量减少,肌浆网结构异常引起扩张型心肌病、充血性心力衰竭等,慢性和迟发性的心脏毒性主要与累积的药物剂量呈正相关。

降低蒽环类药物心脏毒性的策略包括治疗前充分评估心脏毒性的风险,酌情调整药物剂量或方案,采用其他给药方式,心脏保护剂的应用,加强监测心功能及随访。

欧洲SmPCs列表将3级或4级心力衰竭列为来那度胺和泊马度胺常见的药物不良反应(ADR),将全级别心力衰竭列为与沙利度胺治疗相关的ADR。

包括ESC在内的多个机构均发布了急慢性心力衰竭诊治指南,推荐ACEI和β-受体阻滞剂作为治疗伴有射血分数降低的症状性心力衰竭的一线药物;如果症状仍存在,LVEF为35%或更低,可添加盐皮质激素受体拮抗剂。利尿剂可以用来减轻液体潴留。

MM患者还可发生心脏淀粉样变,抗MM治疗或自体干细胞移植可减少分泌到血液中的免疫球蛋白数量,进而防止进一步在心脏组织中沉积。淀粉样变引起的心力衰竭可以应用利尿剂治疗。值得注意的是,心脏淀粉样变患者对ACEI和血管紧张素Ⅱ抑制剂的耐受性较差,应用这类药物可导致严重低血压。

对于既往存在心力衰竭或近期发生过心肌梗死,以及存在心绞痛或心律失常未得到很好控制的患者,在开始应用卡非佐米治疗前,应进行全面的评估;一旦发生3级或4级心脏事件则应停用卡非佐米。当心脏事件缓解时可以考虑在减量的情况下重新开始治疗。

美国心脏病学会(ACC)建议,对于存在心力衰竭、心律失常、肺动脉高压或高血压控制不良的MM患者,在开始应用卡非佐米治疗前应由心脏科专家进行会诊。

5.高血压

高血压在接受PI治疗的MM患者中比较常见,是硼替佐米和卡非佐米治疗常见的ADR。达雷木单抗治疗也与高血压相关。

对于接受卡非佐米治疗的患者,应在开始治疗前监测患者血压,尤其对既往有高血压病史的患者,要确保患者血压在接受卡非佐米治疗前得到很好的控制。治疗期间也应进行血压监测,并评估患者在每一次应用卡非佐米前后的液体过载情况。如果高血压控制不佳,则需要减少卡非佐米的剂量。

6.Q-T间期延长

帕比司他可延长心室复极。已有研究显示,在接受帕比司他单药60mg或更高剂量治疗的患者中,至少有5%的患者发生了3级QTc延长。欧洲SmPC指出,在开始应用帕比司他治疗前和治疗期间,应进行心电图检查和电解质评估,尤其是对发生严重胃肠道不良反应的患者。


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