请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

【药品名称】

通用名称: 注射用磷酸氟达拉滨

英文名称: Fludarabine Phosphate for Injection

商品名称:

【成份】

化学名称：本品主要成份为磷酸氟达拉滨，其化学名为 9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5′-磷酸盐。

化学结构式：

分子式：C10H13FN5O7P

分子量：365.2

辅料：甘露醇

【适应症】

用于 B 细胞性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗，这些患者接受过至少一个标准的含烷化剂方案的治疗，并且在治疗期间或治疗后，病情没有改善或持续进展。

【用法用量】

静脉使用

1. 成人

本品应在抗肿瘤治疗方面有经验的合格的医生监督下使用。强调推荐本品只能静脉给药。虽没有静脉旁给药引起重度局部不良反应的病例报导，但是必须避免意外的静脉旁给药。

推荐的剂量是 25 mg/m2体表面积的磷酸氟达拉滨，每 28 天静脉给药连续 5 天，每个小瓶用 2 ml 注射用水配制，使配制的溶液中含有 25 mg/ml 磷酸氟达拉滨。（参见【注意事项】）将所需剂量（依据患者体表面积计算）抽入注射器内。

如果是静脉推注，需再用 0.9% 生理盐水 10 ml 稀释；如果是静脉输注，将抽入注射器内的所需剂量用 0.9% 生理盐水 100 ml 稀释静脉输注。输注时间 30 分钟。治疗持续的时间取决于治疗的效果及患者对药物的耐受性。对 CLL 患者，磷酸氟达拉滨应一直用到取得最佳治疗效果（完全或部分缓解，通常需 6 个周期），然后方可停用。

2. 肾功能不全

对肾功能不全患者的剂量应作相应的调整。肌酐清除率为 30－70 ml/min 时剂量应减少达 50%，且要严密监测血液学改变以评价药物的毒性。进一步的信息，请参见"注意事项"。如果肌酐清除率小于 30 ml/min。应禁用本品治疗。

【禁忌】

对本品或其所含成份过敏的患者禁用；肌酐清除率小于 30 ml/min 的肾功能不全患者和失代偿性溶血性贫血的患者禁用；妊娠及哺乳期妇女禁用。

【注意事项】

1. 注意神经毒性在急性白血病患者的剂量范围研究中, 发现使用高剂量的磷酸氟达拉滨与重度的神经毒性作用相关, 包括失明、昏迷和死亡。在静脉内应用约比 CLL 推荐治疗剂量高 4 倍的磷酸氟达拉滨（96 mg/m2/天, 5－7 天）的患者中，36% 出现了重度的中枢神经系统毒性。而在接受 CLL 推荐剂量范围治疗的患者中，重度的中枢神经系统毒性（昏迷和焦虑不安）罕见或（精神错乱）少见。应该严密观察患者的神经系统不良反应的体症。还不清楚长期使用磷酸氟达拉滨对中枢神经系统的作用。但是在一些相当长时间治疗的研究中（使用时间长达 26 个周期），患者仍能够耐受推荐的治疗剂量。

2. 健康状况差的患者慎用：对于健康状况差的患者，使用磷酸氟达拉滨应谨慎，并且在给药前应认真权衡利弊。这一点尤其适合用于那些严重骨髓功能障碍（血小板减少、贫血、和/或粒细胞减少）、免疫缺陷或有机会性感染病史的患者。

3. 肝功能不全慎用：目前还没有在肝功能不全的患者应用磷酸氟达拉滨的资料。对于这一类患者，如果认为预期的获益大于任何潜在的危险，应当谨慎地应用磷酸氟达拉滨。

4. 注意骨髓抑制，需要严密的血液学监测。用磷酸氟达拉滨治疗的病例中有报导严重的骨髓抑制，主要是贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。在实体瘤患者的Ⅰ期临床研究中发现，粒细胞数目降到最低计数的中位时间是 13 天（范围是第 3－25 天），血小板是 16 天（范围是第 2－32 天）。大多数患者的治疗前基础造血功能有损伤，可能是疾病本身所致或是以前用骨髓抑制药物治疗的结果。可以看到骨髓抑制的累积效应。虽然化疗引起的骨髓抑制往往是可逆的，应用磷酸氟达拉滨时仍需要严密的血液学监测。磷酸氟达拉滨是一种可能有明显毒副作用的有效的抗肿瘤药物，应严密监测用药患者的血液系统和非血液系统毒性症象。推荐定期检测外周血细胞计数，以了解贫血、粒细胞减少和血小板减少的进展。

5. 疾病进展在 CLL 患者中常见报导疾病进展和转化（例如 Richter's 综合症）。

6. 血液制品的输注：接受磷酸氟达拉滨治疗的患者在输注未经照射处理的血液后，已经发现与输血相关的移植物抗宿主病（GVHD）（由输入的具有免疫活性的淋巴细胞对宿主的反应）。有报告这种病的死亡率非常高。所以，正在接受或已经接受磷酸氟达拉滨治疗的患者，在需要输血时应该只接受照射处理过的血液及血液制品。

7. 皮肤癌：有报导，一些患者在接受磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，既往的皮肤癌病变会出现可逆性的加重或突然加重。

8. 肿瘤溶解综合症：有报导，大量肿瘤负荷的患者在接受磷酸氟达拉滨治疗时出现肿瘤溶解综合症。因为磷酸氟达拉滨可以早在治疗的第 1 周就诱发这一综合症，所以对这种综合症的高危患者应采取预防措施。

9. 自身免疫现象：有报告，不论有无自身免疫疾病既往史或 Coombs 实验的结果，在磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，会出现威胁生命，有时甚至致死的自身免疫现象（如自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少、血小板减少性紫癜、天疱疮、Evan's 综合症）。大多数经历过溶血性贫血的患者在再次接受磷酸氟达拉滨治疗后出现血液学病程的反复。应该严密监测接受磷酸氟达拉滨治疗的患者的自身免疫性溶血性贫血的症象（与溶血和 Coombs 试验阳性相关的血红蛋白的降低）。一旦发生溶血，建议中断磷酸氟达拉滨的治疗。输血（照射后，见上述）和应用肾上腺皮质激素制剂是治疗自身免疫性溶血性贫血的最常用的方法。

10. 肾功能减低：血浆中主要代谢产物 2F－ara－A 的机体总清除率与肌酐清除率相关，提示肾脏排泄途径对此化合物清除的重要性。肾功能减低的患者的总暴露量（2F－ara－A 的 AUC）升高。对于肾功能不全（肌酐清除率低于 70 ml/min）的患者只有有限的临床资料。因此，如果临床可疑肾功能不全，或是年龄大于 70 岁的患者均应该检测肌酐清除率。如果肌酐清除率在 30－70 ml/min 之间，药物的剂量应该减半而且要严密监测血液学改变以评价药物毒性。如果肌酐清除率小于 30 ml/min，应禁用磷酸氟达拉滨治疗。

11. 避孕：有生育功能的女性或男性在接受治疗期间或治疗停止后至少 6 个月必须采取避孕措施。

12. 接种疫苗：在接受磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，应该避免接种活疫苗。

13. 使用/操作说明

• 操作和销毁：本品不应由怀孕的医务人员操作。应遵守正确的操作和销毁规程。应根据用于细胞毒药品的指导原则考虑其操作和销毁。任何溢出或废弃物可以通过焚烧销毁。

• 对于静脉内使用制剂的特殊说明：本品应在无菌条件下加入灭菌注射用水配制，用于肠道外注射。当用 2 ml 灭菌注射用水配制时，固体块应在 15 秒内完全溶解。每毫升最终溶液将含有 25 mg 磷酸氟达拉滨，25 mg 甘露醇和调整 pH 值至 7.7 的氢氧化钠。最终产品的 pH 值范围为 7.2～8.2。在临床研究中，曾用 5% 葡萄糖注射液或 0.9% 生理盐水 100 ml 或 125 ml 稀释该产品。配制好的磷酸氟达拉滨必须在配制后 8 小时以内使用。

  磷酸氟达拉滨没有含抗菌防腐剂。必须小心操作以保证配制溶液的无菌。操作和配制磷酸氟达拉滨溶液时应谨慎。推荐使用乳胶手套和防护眼镜以避免因小瓶破损或其他偶然的溢出而引起的暴露。如果溶液接触到皮肤或粘膜，应该用水和肥皂彻底清洗该部位。如果接触到眼睛，应该用大量的水彻底清洗。应避免吸收引起的暴露。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1. 妊娠：动物的胚胎毒性实验研究提示，治疗剂量的磷酸氟达拉滨对人体可能有胚胎毒性和/或致畸的相对风险。大鼠的临床前研究资料表明，磷酸氟达拉滨和/或其代谢产物可以通过胎鼠－胎盘屏障。已经有一例报告，在妊娠早期使用磷酸氟达拉滨后，导致新生儿骨骼和心脏畸形。

2. 在妊娠期禁用磷酸氟达拉滨：应建议有生育能力的女性避免怀孕，如果怀孕应该马上通知其治疗医生。

3. 哺乳：尚不清楚磷酸氟达拉滨是否通过人的乳汁分泌。临床前的动物实验证实，磷酸氟达拉滨和/或其代谢产物可以由母体的血液进入乳汁。因此，在接受磷酸氟达拉滨治疗期间应停止哺乳。

【药理作用】

1. 药效学特性

本品为/抗病毒药阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物，即 9－β－D－阿拉伯酸－呋喃`基腺嘌呤（ara－A），可相对地抵抗腺苷脱氨基酶的脱氨基作用。

磷酸氟达拉滨被快速地去磷酸化成为氟达拉滨（2F－ara－A），后者可以被细胞摄取，然后被细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后成为有活性的三磷酸盐 2F－ara－ATP。该代谢产物可以通过抑制核苷酸还原酶、DNA 聚合酶α、δ和Σ，DNA 引物酶和 DNA 连接酶从而抑制 DNA 的合成。此外，还可以部分抑制 RNA 聚合酶Ⅱ从而减少蛋白的合成。

虽然对于 2F－ara－ATP 的作用机理在某些方面还不十分清楚，推断主要是通过影响 DNA、RNA 和蛋白质的^合成而抑制细胞生长，其中抑制 DNA 的合成是其主要作用。另外，体外研究显示，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的淋巴细胞用 2F－ara－A 处理后，出现广泛的 DNA 断裂和以凋亡为特征的细胞死亡。

2. 安全性资料

1. 全身毒性：在急性毒性研究中，高出治疗剂量两个数量级的单剂量磷酸氟达拉滨可以引起严重的中毒症状或死亡。与细胞毒药物所预测的一样，骨髓、淋巴器官、胃肠道粘膜、肾脏和男性性腺受到影响。在患者中，在接近所推荐的治疗剂量时（3—4 倍）曾观察到严重的不良反应，其中包括重度神经毒性，并且部分可造成致命性的后果（见“药物过量”）。高于临界剂量的磷酸氟达拉滨多次给药后的全身毒性研究也在快速增殖的组织中显示出预期的作用。随着用药剂量和用药时间的增加，形态学改变加重，但是一般认为观察到的改变是可逆的。原则上，已有的磷酸氟达拉滨治疗经验表明，其在人体具有相似的毒理学特点，尽管在患者身上曾观察到其他的不良反应，例如神经毒性（见“不良反应”）。

2. 胚胎毒性：动物胚胎毒性研究结果表明，磷酸氟达拉滨有致畸的可能性。鉴于与其它主要是干扰分化过程的抗代谢药物一样，在动物致畸剂量和人体治疗剂量之间只有很小的安全范围，因此注射用磷酸氟达拉滨的治疗使用与其对人体的致畸作用相对风险有关。

3. 潜在的遗传毒性，致癌性：对磷酸氟达拉滨的研究发现，在姐妹染色体交换实验中其可引起 DNA 损伤；在体外细胞遗传-学实验中其可引起染色体的异常；在小鼠体内微核实验其可增加微核率。但是在基因突变的实验和雄性小鼠的主要致死实验却是阴性结果。因此，磷酸氟达拉滨的致突变可能性主要表现在体细胞，而不是在生殖细胞。已知的磷酸氟达拉滨在 DNA 水平的作用和致突变实验的结果，使人们有理由推测磷酸氟达拉滨有致癌的可能性。由于注射用磷酸氟达拉滨治疗导致继发肿瘤风险增加的推测只能用流行病学资料加以证实，因此没有开展直接研究磷酸氟达拉滨致肿瘤作用的动物实验。

4. 局部耐受性：静脉注射磷酸氟达拉滨的动物实验结果表明，在注射部位没有明显的局部刺激反应。甚至在注射部位不当的情况下，如静脉旁、动脉内和肌肉内注射含 7.5 mg/mL 磷酸氟达拉滨的水溶液，也没有出现相应的局部刺激反应。动物实验中，口服或静脉注射磷酸氟达拉滨后均观察到类似的胃肠道损害。这一发现支持磷酸氟达拉滨引起的肠炎是一种全身性作用的假设。

【药代动力学】

1. 氟达拉滨（2F－ara－A）血浆和尿/液药代动力学

迄今已对静脉快速推注、短时间输注及继之`连续静脉输注和口服磷酸氟达拉滨（2F－ara－AMP）后氟达拉滨（2F－ara－A）的药代动力学进行了研究。2F－ara－A 在 CLL 和 Lg-NHL 患者中显示出相似的药代动力学特点。在肿瘤患者中，没有发现 2F－ara－A 药代动力学和治疗疗效之间存在明确的相关性。出现的中性白细胞减少症和红细胞压积改变提示，磷酸氟达拉滨的细胞毒性以剂量依赖的方式抑制造血。

1. 分布和代谢：2F－ara－AMP 是氟达拉滨（2F－ara－A）的水溶性前体药物，在人体内可以被快速定量地脱磷酸化为核苷酸 2F－ara－A。另外一种代谢产^物，2F－ara－次黄嘌呤在狗中是主要的代谢产物，而在人体中仅仅观测到微量。给 CLL 患者单次剂量输注 2F－ara－AMP25 mg/m2 30 分钟，输注结束时，2F－ara－A 达到平均血浆峰浓度 3.5－3.7μM。输注第 5 个剂量后，相应的 2F－ara－A 浓度有中度的蓄积，输注结束时，平均血浆峰浓度达到 4.4－4.8μM。在 5 天的治疗方案中，2F－ara－A 血浆谷浓度增加了大约 2 倍。经过数个治疗周期后的 2F－ara－A 的蓄积可以被排除。高峰后水平下降分 3 个时相。初始相半衰期约为 5 分钟，中间相半衰期为 1－2 小时，终末相半衰期约为 20 小时。

   通过 2F－ara－A 药代动力学研究之间的比较得出，2F－ara－A 平均血浆总清除率（CL）是 79 ml/min/m2（2.2 ml/min/kg），平均分布容积（Vss）是 83l/m2（2.4l/kg），个体间的数据差异很大。静脉注射磷酸氟达拉滨后，2F－ara－A 血浆浓度和血浆浓度时间曲线下面积（AUC）增加均与药物剂量呈线性关系，而半衰期、血浆清除率和分布容积保持不变，与提示有剂量线性关系的药物剂量无关。

2. 清除：2F－ara－A 主要靠肾脏排出，静脉注射剂量的 40－60% 通过尿液排出。在实验室动物中用 H－2F－ara－AMP 进行的药物总出入量实验发现，从尿液中可以完全回收放射性标记物。

3. 患者特点：肾功能不全的患者出现总清除率下降，说明需要减少药物的剂量。人体血浆蛋白的体外研究显示，2F－ara－A 没有显著的蛋白结合倾向。

2. 三磷酸氟达拉滨细胞内药代动力学

2F－ara－A 能被主动转运到白血病细胞内，在细胞内它首先被再磷酸化为单磷酸盐，随后是双磷酸盐和三磷酸盐。三磷酸盐 2F－ara－ATP 是细胞内主要的代谢产物，也是目前已知的唯一有细胞毒作用的代谢产物。CLL 患者白血病淋巴细胞中的 2F－ara－ATP 浓度达峰中位时间-是 4 小时，峰浓度差异显著，中位值约为 20μM。白血病细胞内的 2F－ara－ATP 水平远高于血浆中 2F－ara－A 的峰值，这表明药物在靶位点蓄积。白血病淋巴细胞体外培养实验显示，细胞外的 2F－ara－A 暴露（包括 2F－ara－A 的浓度和培养时间）与细胞内 2F－ara－ATP 的浓度呈线性关系。2F－ara－ATP 从靶细胞清除的中位半衰期是 15 和 23 小时。

【是否OTC】

否

【核准日期】

2007 年 04 月 20 日

【修改日期】

2014 年 06 月 05 日