前言

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是浆细胞克隆性增殖所致的血液系统恶性肿瘤，高钙血症、肾功能损害、贫血、骨病(CRAB)是其经典临床表现。研究显示，在有症状的初诊MM患者中，74%以典型CRAB症状起病，20%以非CRAB表现为初始症状，另有6%同时存在CRAB与非CRAB表现[1]。

临床实践中，轻链型MM合并系统性轻链(AL)型淀粉样变性时，异常单克隆轻链优先沉积于心、肾等靶器官，常以急性心力衰竭、水肿等器官受累症状就诊。

当患者合并冠心病、高血压等基础心血管疾病时，极易被误诊为原有心血管疾病急性加重，导致浆细胞疾病的诊断延迟。血清游离轻链检测、免疫固定电泳、骨髓检查及影像学评估，是早期识别这类不典型病例的重要手段[1-6]。

本例为77岁老年女性，以进行性加重的心力衰竭为首发表现就诊，既往有冠心病、高血压病史，无骨髓瘤典型CRAB症状。经完善系统实验室检验与影像学评估，最终确诊为λ轻链型多发性骨髓瘤伴AL型心肌淀粉样变性。本文梳理该病例的诊疗过程及影像、检验特征，为临床同类不典型病例的早期识别提供参考。

案例经过

病史摘要：

女性患者，77岁，主诉间断胸闷10余年，加重3月就诊。患者2011年确诊冠心病，因LCX狭窄75%行支架植入，术后冠心病二级预防药物治疗。

1年前复查冠脉造影示LAD狭窄50%-60%、LCX开口狭窄30%-40%(支架通畅)、RCA狭窄50%，继续药物治疗。3月前冠脉CTA提示LAD重度狭窄。1月前因胸闷伴血便就诊，心脏彩超示EF 65%，心电图示前壁导联R波递增不良，予护胃、利尿等对症治疗及结肠息肉切除，症状好转。近半月患者自觉胸闷症状加重，轻度活动可诱发呼吸困难，伴气促、乏力、双下肢水肿，夜间不能平卧，现为求进一步诊治，拟“急性心力衰竭”收入我院心血管内科。

一般情况：发育正常，营养良好，体型正常，神志清楚，查体合作，急性面容，表情痛苦，自动体位，步入病房。

既往史：高血压40余年，规律服药，平素血压控制在110/60mmHg左右;“慢性肾炎”30余年，冠心病病史10余年。

体格检查：神清，全身浅表淋巴结未触及肿大，双肺可闻及湿性啰音，心界无扩大，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，脊柱四肢活动自如，关节无红肿，双下肢中度水肿。

实验室检查：

血常规：白细胞计数 4.01×109/L，红细胞计数 4.0×1012/L，血红蛋白浓度124g/L，血小板计数69×109/L ↓，血涂片镜检细胞形态未见明显异常。

凝血功能：凝血酶原时间16.30秒↑，国际标准化比值INR 1.29，活化部分凝血活酶时间35.6秒，纤维蛋白原3.26g/L，D-二聚体2.30ug/mL ↑。

关键生化指标：

心肌损伤标志物示肌钙蛋白I 0.055ng/mL，肌红蛋白52.3ng/mL，肌酸激酶-MB同工酶质量7.75ng/mL;心衰标志物N末端-B型利钠肽前体4607pg/mL↑，显著高于参考区间，提示心力衰竭;白细胞介素-6 14.0pg/mL↑，乳酸脱氢酶312U/L↑;

肝功能示丙氨酸氨基转移酶70U/L↑，天门冬氨酸氨基转移酶65U/L↑，总蛋白58g/L↓(未见增高)，白蛋白37g/L↓，球蛋白21g/L(正常参考区间20-40g/L);总钙2.43mmol/L;肾功能示尿素13.5mmol/L↑，血肌酐64μmol/L(正常参考区间41-81μmol/L)，估算肾小球滤过率81.0mL/(min・1.73m2)，未见骨髓瘤相关严重肾损害;免疫球蛋白IgA 0.86g/L、IgG 3.97g/L、IgM<0.20g/L全面减低，符合轻链型MM正常浆细胞功能受抑的实验室表现。

血清免疫固定电泳：可见游离λ型单克隆免疫球蛋白。

免疫球蛋白轻链检查：血清游离轻链检测示游离κ轻链7.18mg/L、游离λ轻链6211.42mg/L，κ/λ比值0.0012，游离轻链差值(dFLC)6204.24mg/L;尿液免疫球蛋白轻链检测示尿κ轻链40.3mg/L(正常参考区间<9mg/L)、尿λ轻链641.6mg/L(正常参考区间<5mg/L)。上述结果提示存在单克隆λ型游离轻链异常大量分泌，血清浓度远超肾小管重吸收阈值，大量游离轻链经肾脏溢出至尿液中。

心脏超声心动图：提示左房右房扩大、左室壁增厚，左室弥漫+节段性室壁运动异常，左室射血分数减低(EF 36.95%)，左室舒张及右室收缩功能减低等，该结果可提示心肌淀粉样变性(但不能区分类型)。

该患者1个月前外院心脏彩超EF65%仍正常，提示当时患者左心室的整体收缩泵血能力尚未出现明显下降，但EF指标是动态变化的。心肌淀粉样变的特点是异常轻链先沉积在心肌间质，使心肌变硬、舒张充盈受限，早期以舒张功能障碍为主，左心室整体收缩泵血能力可以长期维持正常。

当时患者已经出现的胸闷、气促、下肢水肿等心衰症状，属于射血分数保留的心力衰竭，是AL型心肌淀粉样变性最典型的起病形式(呈现舒张功能障碍、射血分数保留型心力衰竭，但非AL型特有)，当时心电图示前壁导联R波递增不良也是该病特征之一。随着心肌淀粉样沉积持续进展，心肌细胞广泛受累后，EF会逐步下降，符合高危AL型心肌淀粉样变性的临床特征[3-4]。

99mTc-PYP(焦磷酸盐)心肌淀粉样变显像：未见明显心脏淀粉样变影像表现，请结合临床，显像阴性可排除转甲状腺素蛋白(ATTR)型淀粉样变性[4,7]。

心脏磁共振(MRI)：示左室壁弥漫性增厚并运动减低、左室广泛内膜下延迟强化，符合心肌淀粉样变性表现，同时伴双房扩大等。该结果符合AL型心肌淀粉样变性的典型影像学表现，同时提示病情进展，左室收缩功能已出现受损表现[3-4]。

患者为进一步接受诊治，转至血液内科。完善骨髓穿刺，骨髓细胞形态学检查如下：取材、涂片、染色可，粒(+++)、油(+++)，增生活跃，G=30%、E=29.5%、G/E=1.02/1。粒系增生减低，各阶段细胞均可见，成熟中性粒细胞比例减低，形态未见明显异常。红系增生旺盛，以中晚幼红细胞为主，成熟红细胞大小不均。淋巴、单核细胞形态未见明显异常。巨核系增生，分类25个细胞，其中成熟产板巨7个、颗粒巨17个、裸核1个，血小板易见，散在小簇分布。浆细胞比例明显增高，占23%，偶见原始浆细胞，可见双核和三核浆细胞(见图1)。

图1 骨髓涂片 瑞吉染色 ×1000

形态学意见：骨髓增生活跃，粒红巨三系增生，浆细胞比例显著增高(占23%)，不除外多发性骨髓瘤，诊断请结合临床、流式、免疫固定电泳等其他实验室检查。

骨髓免疫分型：30.7%细胞(占有核细胞)表达CD38、CD138、clambda，部分细胞表达CD13，不表达CD10、CD20、CD19、CD34、CD56、CD117，为异常浆细胞(见图2)。B细胞占有核细胞0.4%，ckappa/clambda=1.5，未见明显异常表型。淋巴细胞占有核细胞6.4%，T细胞占淋巴细胞77.9%，CD4/CD8=0.53，未见明显异常表型。

CD34+CD117+髓系原始细胞占有核细胞0.1%，未见明显异常表达;发育阶段粒细胞占有核细胞38.8%，未见明显发育异常及异常表达。单核细胞占有核细胞3.9%、嗜酸性粒细胞占有核细胞1%。

免疫分型意见：本次检测范围内，30.7%细胞为异常浆细胞，请结合临床及其他实验室检查。

图2 患者骨髓关键免疫分型结果

常规染色体核型分析：46,XX[20]。

骨髓活检：可见多量浆细胞样细胞片状分布，结合免疫组化表达，病变为多发性骨髓瘤，λ型。

综合诊断与治疗：

结合患者临床表现、实验室检验及影像学结果，本例虽无高钙血症、显著肾功能损害、贫血、骨痛等典型CRAB靶器官损害表现，且因个人原因暂未完善骨相关影像学评估，但血清游离轻链检测完全符合IMWG SLiM标准中的Li项诊断阈值，同时合并明确的AL型心肌淀粉样变靶器官受累，最终临床确诊为活动λ轻链型多发性骨髓瘤伴系统性轻链(AL)型心肌淀粉样变性。

依据AL型淀粉样变性诊疗指南，该类疾病无需常规行受累器官活检，本例暂未行皮下脂肪或其他外周替代组织活检，符合临床诊疗规范[3-4]。

治疗上以达雷妥尤单抗联合地塞米松的抗浆细胞靶向方案为核心降低单克隆游离轻链水平，从病因层面阻断淀粉样物质沉积，同步予利尿、减轻心脏负荷、改善心功能等心力衰竭对症支持治疗，并规范管理冠心病、高血压等基础疾病。

案例分析

本例患者以胸闷、气促、夜间不能平卧、双下肢水肿等急性心力衰竭症状首诊于心内科，无MM典型CRAB症状，叠加既往冠心病、高血压、慢性肾病的长期基础病史，临床极易误判为原有心血管疾病急性加重。加之心肌淀粉样变本身缺乏单一、特异性的影像学或实验室诊断手段，临床表现与常见心血管疾病高度重叠，进一步增加识别难度[4]。因此本例属于临床极易漏诊的不典型病例——患者以AL型心肌淀粉样变性为首发靶器官损害，缺乏MM典型全身表现，极易误诊为冠心病所致心力衰竭。

以下从心肌淀粉样变性的识别与分型、背后浆细胞疾病的定性诊断两个层面展开分析。

患者超声心动图示左室壁增厚、双房扩大、左室舒张及收缩功能减低，心脏MRI示左室壁弥漫性增厚伴广泛内膜下延迟强化伴心功能受损，结合患者冠脉造影结果、血压长期控制平稳的临床背景，可初步排除缺血性心肌病、高血压性心脏病及肥厚型心肌病等常见心衰病因，影像学符合浸润性心肌病(心肌淀粉样变性)表现，但尚未能明确分型。由于不同分型的心肌淀粉样变性治疗方案与预后差异显著，需结合影像学与实验室检查进一步明确[3-4]。

系统性淀粉样变性是一种由于淀粉样纤维在包括心脏在内的多个器官中沉积而引起的疾病，血管系统、神经系统、胃肠道、肾脏、皮肤及肺部均可受累。

淀粉样纤维的类型决定了该疾病的病理生理机制、临床表现、预后及治疗方案，主要包括ATTR、AL以及血清淀粉样A蛋白(AA)型[7]。其中ATTR型是老年人群常见的心肌淀粉样变类型，临床表现与AL型高度相似，为首要鉴别对象。

该型无单克隆游离轻链异常，且99mTc-PYP心肌显像多呈2~3级阳性，本例显像阴性，可排除[4,7]。AA型多继发于慢性感染、自身免疫病等慢性炎症状态，病变以肾脏、肝脏受累为主，极少累及心脏，且无单克隆轻链升高，本例无相关基础疾病，可排除。

AL型淀粉样变性的特点是错误折叠的轻链(淀粉样物质)在重要器官中沉积。多见于老年人，临床表现多样，可累及多个器官，以肾脏和心脏最常受累。心脏受累时可表现为胸闷气促、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难、水肿、心悸等，与本例临床表现相符。

辅助检查可出现心衰标志物升高、心电图胸导联R波递增不良、心室壁增厚、舒张功能降低、射血分数保留、心脏MRI弥漫性心内膜下延迟强化等表现。根据沉积轻链类型可分为λ型和κ型，临床以λ型为主(约占85%);根据是否合并血液肿瘤可分为原发性和继发性，继发性AL型淀粉样变性可继发于其他浆细胞或B细胞肿瘤如MM、华氏巨球蛋白血症及部分能分泌球蛋白的套细胞淋巴瘤等[3]。

若患者经心内膜心肌活检确诊为轻链淀粉样变性，或心外活检显示全身性轻链淀粉样变性且伴有典型心脏影像学表现，可确诊AL型心肌淀粉样变性[3-4,7]。

如前所述，AL型淀粉样变性确诊依赖组织病理学检查，活检部位包括肾脏、心脏、皮下脂肪、骨髓、胃肠道等，通常无需对受累器官进行活检。以本例为例，心内膜心肌活检不仅费用高、创伤大，还存在出血风险，一般仅在有经验的单位开展。皮下脂肪抽吸操作简便，但阴性不能排除诊断。

不同部位活检阳性率差异较大：受累症状器官活检阳性率超95%，皮下脂肪为75%~80%，骨髓仅50%~65%。皮下脂肪联合骨髓活检可提高检出率，据文献报道[4]，二者联用可明确85%患者的淀粉样沉积。即便两项检查淀粉样蛋白染色均为阴性，仍有约15%的患者实际存在AL型淀粉样变性，故不能单纯依靠阴性结果排除诊断[3-4]。

研究显示[4]，无靶器官受累的意义未明单克隆免疫球蛋白病(MGUS)或MM患者，骨髓刚果红染色阳性但无症状者，进展为症状性淀粉样变性的概率仅为2.7%，因此无需常规开展骨髓刚果红染色筛查。但若MM患者在治疗过程中出现肾病范围蛋白尿、巨舌、眶周瘀斑、不明原因心肌病等可疑表现时，仍需高度警惕AL型淀粉样变性，此类住院患者应常规行骨髓及腹部脂肪活检刚果红染色以明确诊断并准确分型[8]。

本例异常λ轻链具有器官嗜性，优先沉积于心肌间质，骨髓内淀粉样纤维负荷低且存在灶性分布的取材局限，未达到刚果红染色的检出阈值，因此骨髓活检淀粉样物染色呈阴性。

本例超声心动图、心脏MRI符合心肌淀粉样变性典型表现，联合心肌99mTc-PYP显像阴性可明确排除ATTR型;结合血清单克隆λ轻链异常、骨髓克隆性浆细胞伴λ轻链限制性表达的完整证据链，无需心外组织病理活检即可临床确诊系统性轻链(AL)型心肌淀粉样变性，该病变正是导致患者心力衰竭的核心病因。

血清免疫固定电泳检出游离λ型单克隆免疫球蛋白，联合血清/尿游离轻链显著异常，是诊断从“心脏局部疾病”转向“系统性单克隆疾病”的关键，也是患者转诊血液科的核心依据，高度提示体内存在分泌异常轻链的克隆性浆细胞，为后续骨髓检查指明方向。

本例骨髓涂片浆细胞占23%，骨髓活检证实浆细胞样细胞片状分布、伴λ轻链限制性表达，骨髓流式免疫分型提示异常浆细胞占30.7%。按诊断规范，骨髓浆细胞比例以涂片和活检结果为准，而不是流式。本例完全满足“骨髓克隆性浆细胞≥10%”的MM基础诊断条件[2]。

传统临床认知中，MM诊断高度依赖CRAB典型表现。本例无明显骨痛、显著贫血、球蛋白增高等典型线索，叠加长期心血管及肾脏基础病史，临床易以基础疾病解释心衰、水肿等症状，检验人员也易因缺乏骨髓瘤典型异常特征，难以早期建立浆细胞疾病的诊断警觉。

按传统诊断标准，活动性多发性骨髓瘤(aMM)除骨髓克隆性浆细胞≥10%的基础条件外，还需具备至少1项骨髓瘤定义事件。逐一排查CRAB标准，本例无贫血、无高钙血症，虽有慢性肾炎病史，但不满足肌酐清除率<40mL/min或血清肌酐>177μmol/L的骨髓瘤相关肾损害阈值，无法证实肾功能异常由浆细胞疾病所致。且暂未完善骨相关影像学评估，因此不满足传统CRAB型终末器官损害诊断标准。

2014年国际骨髓瘤工作组(IMWG)修订aMM诊断标准，在原有CRAB基础上，新增SLiM 三项生物标志物作为骨髓瘤定义事件，具体包括：骨髓克隆性浆细胞比例≥60%、受累/非受累血清游离轻链比值≥100(且受累轻链浓度≥100mg/L)、MRI检查发现>1处5mm以上局灶性骨质破坏[2,9-10]。

该标准打破了既往“必须出现终末器官损害才能诊断活动性多发性骨髓瘤”的限制，用于识别无典型CRAB表现、但疾病进展风险极高的患者。已有研究证实，符合SLiM标准的患者短期内进展为终末器官损害的风险接近80%，早期干预可显著获益[10]。

本例血清游离轻链结果满足SLiM标准中的Li项(游离λ轻链6211.42mg/L，游离κ轻链7.18mg/L，λ/κ≈865)，正是确诊aMM的核心依据。

临床实践中，部分冒烟型MM、MGUS患者可仅表现为进行性淀粉样器官损伤，全程始终无法满足CRAB标准，这也是此类不典型病例的诊疗难点。相关文献指出，在监测患者MGUS时若未考虑其可能发展为轻链型淀粉样变性，仍是诊断中的重大失误[4]。

除经典CRAB症状与SLiM生物标志物外，克隆性浆细胞分泌异常轻链导致的继发性AL型心肌淀粉样变性，本身就属于骨髓瘤定义的终末器官损害范畴。本例心肌淀粉样变性是MM直接导致的靶器官受累表现，这类无典型CRAB症状、以轻链沉积性器官损害为首发表现的不典型病例，也充分体现了IMWG新增Li项的临床价值。

案例总结

本例77岁老年患者以胸闷、气促、进行性心功能下降等急性心力衰竭相关表现为首发症状，缺乏多发性骨髓瘤典型的CRAB特征，叠加长期冠心病、高血压基础病史，临床极易误诊为原有心血管疾病急性加重。

经心脏影像学排查提示心肌淀粉样变、99mTc-PYP显像排除ATTR分型，结合血清游离轻链、免疫固定电泳检出单克隆λ轻链异常，最终通过骨髓检查联合IMWG SLiM诊断标准，确诊为λ轻链型多发性骨髓瘤伴AL型心肌淀粉样变性。

本案例提示：临床需打破固有思维，突破MM诊断对传统CRAB症状的依赖，加强多学科协作，尤其要高度警惕活动性MM以淀粉样变靶器官损害为首发表现的隐匿起病情况，同时重视影像学评估、游离轻链筛查对这类不典型病例的早期诊断与识别价值。