CD19xCD3双特异性抗体

AZD0486

AZD0486是一种新型全人源CD19xCD3 IgG4双特异性抗体，独特的低亲和力αCD3部分可减少细胞因子的释放，同时保留T细胞介导的强效细胞毒性；沉默的Fc段可减少非特异性结合、抗体依赖性细胞毒性，同时提供了适合间歇给药的长半衰期（图1）。

图1 AZD0486药物结构

【Poster 1662】AZD0486双次剂量递增给药方案可减轻严重CRS和ICANS，同时在R/R B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中保持高效活性¹

AZD0486正在进行的I期首次人体试验共纳入65例B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，中位随访5.72个月，滤泡性淋巴瘤（FL）患者的总缓解率（ORR）为86%，中位缓解持续时间（DOR）未达到（图2）；在FL 2.4 mg剂量组（n=11）患者中，完全缓解（CR）率为91%；对于所有接受2.4 mg或以上剂量的疗效可评估FL（n=17）患者，CR率为83%，ORR达88%。

图2 FL患者的治疗持续时间和应答状态

安全性方面，实施双次剂量方案后，未观察到≥3级细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。同时，对于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和FL患者，相较于单次及固定剂量给药，双次剂量方案1-2级CRS和ICANS发生率大幅下降（图3）。无治疗相关死亡报告，无治疗相关不良事件导致停药。

图3 不同剂量组患者CRS和ICANS发生情况

CD20xCD3双特异性抗体

Epcoritamab

【Poster 3092】EPCORE NHL-2研究长期随访结果：Epcoritamab联合GemOx在不适合移植R/R DLBCL患者中获得了较高的CMR率，且未发现新的安全信号²

研究共纳入65例移植失败或不适合移植的复发难治（R/R）CD20阳性DLBCL成人患者。中位随访11.4个月，ORR为80%，57%达到完全代谢缓解（CMR），中位至CMR的时间为1.8个月，中位CMR持续时间为13.3个月。安全性方面，大多数CRS为低级别，仅2例患者报告ICANS（1级和3级），所有事件均缓解。

【Poster 1655】EPCORE NHL-1研究FL剂量扩展队列数据的首次披露：Epcoritamab单药治疗R/R FL患者可产生深度持久缓解³

研究共纳入128例R/R FL患者，54%为原发性难治性，42%为POD24，61%为FLIPI评分高危。中位随访17.4个月，ORR为82%，CR率为63%（图4），中位至缓解和CR的时间分别为1.4和1.5个月，且各高危亚组缓解率与总体人群一致。安全性可控，通过优化剂量递增方案可减轻CRS发生风险和严重程度。

图4 Epcoritamab抗肿瘤活性

Odronextamab

【Oral 436】ELM-2研究DLBCL队列最终分析：持续Odronextamab单药治疗R/R DLBCL具有持久活性，且对患者报告结局无不利影响⁴

至数据截止，141例患者安全性可评估，127例患者疗效可评估。中位随访26.2个月，ORR和CR率分别为52%和31%，且在高危亚组中一致。中位DOR为10.2个月，中位CR持续时间为17.9个月，24个月持续CR率为48%。整体安全性与早期报告一致，大多数CRS为低级别。患者报告疼痛症状和情绪功能在治疗过程中较基线有所改善，持续使用Odronextamab维持治疗对患者报告结局无不利影响。

PD-1xTIM-3双特异性抗体

AZD7789

AZD7789是一种PD-1xTIM-3双特异性抗体，通过双重阻断PD-1和TIM-3重启T细胞功能、改善抗肿瘤免疫反应，并通过靶向TIM-3增加对肿瘤细胞的吞噬作用和抗原呈递（图5）。

图5 AZD7789药物结构

【Poster 4433】AZD7789初步疗效和安全性良好，为PD-1/PD-L1抑制剂耐药的R/R cHL患者带来新的希望⁵

该I/II期、开放标签、多中心研究纳入了32例既往接受过至少3个周期抗PD-（L）1治疗的R/R经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者。截至数据发表时，21例患者已进行首次疗效评估，6例患者达到客观缓解，应答者包括先前接受抗PD-1治疗后复发或难治的患者。在750 mg队列进行评估的3例患者中，2例达到CR，1例达到部分缓解。安全性方面，仅1例患者发生≥3级治疗相关不良事件，未发生免疫介导的不良事件，无不良事件导致治疗中断，68.8%的患者仍在接受治疗。

ROR1xCD3双特异性抗体

NVG-111

受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）在正常成人组织中不存在或低水平表达，但在CLL和MCL等恶性肿瘤中过表达。NVG-111是一种人源化串联scFv ROR1xCD3双特异性抗体（图6），可针对ROR1阳性肿瘤细胞发挥强有力的杀伤作用。

图6 ROR1xCD3双特异性抗体

【Oral 329】I期首次人体剂量递增试验：NVG-111在R/R CLL和MCL患者中具有临床活性⁶

2021年5月至2023年7月间，13例患者接受最多6个周期的NVG-111治疗。大多数治疗相关不良事件为1或2级，主要发生在第1周期第1周，所有不良事件均可逆。此外，3例患者出现3级剂量限制性毒性。在12例疗效可评估患者中，ORR为58%，其中，3例慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者获得外周血MRD阴性，1例套细胞淋巴瘤（MCL）患者获得CMR。

总结

在双特异性抗体领域，CD3、CD19、CD20、TIM-3、ROR1等多个靶点受到学者广泛关注，本届ASH年会中公布的研究成果证实了双特异性抗体在DLBCL、FL、cHL等多种亚型淋巴瘤患者中的良好疗效及安全性，其单药或联合应用可为众多淋巴瘤患者带来新的治疗希望，同时为高危患者的治疗提供了新的进展。随着双特异性抗体等更多免疫/靶向疗法的持续探索和快速发展，淋巴瘤治疗有望迈上新的台阶。