弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）具有较强的异质性，随着基因组和转录组分析技术的不断发展，加深了对DLBCL的认识，也使DLBCL的分型从传统的免疫组织化学为基础的分型转向为分子病理分型¹。本期，诚邀上海交通大学医学院附属瑞金医院许彭鹏教授分享GUIDANCE-01研究进展及一例初治MCD亚型DLBCL的治疗思考，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授对研究及病例进行点评。

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GUIDANCE-01研究解读

01提出DLBCL简化分型算法

DLBCL异质性较高，近年来国外研究者利用二代测序（NGS）技术提出了LymphGen基因分型。但该分子分型方法需对样本进行全基因组测序（WGS）或全外显子测序（WES），可及性较差。基于此，瑞金医院团队提出简化20基因算法，该算法仅需靶向测序特定的18个基因和荧光原位杂交（FISH）检测2个基因，即可将患者分为MCD-like、N1-like、BN2–like、EZB-like、NOS型或TP53突变型（图1）²。

图1 简化20基因算法

02简化20基因算法与LymphGen算法具有高度一致性

为了进一步验证简化20基因算法的效能，瑞金团队分析了BC癌症（BCC）、血液恶性肿瘤研究网络（HMRN）和国家癌症研究所（NCI）队列的遗传特征，发现LymphGen和简化20基因算法分子分型结果具有高度一致性（图2）。

图2 简化20基因算法与LymphGen在不同队列中的一致性

03MCD-like、BN2-like中NF-κB显著活化

瑞金团队为了进一步验证不同分子分型中靶向药物选择原理，对325例患者的WES和WGS数据及其中184例患者的RNA测序数据进行分析。结果显示，MCD-like和BN2-like中NF-κB表达显著增加，表明BTK抑制剂对这些患者具有潜在的疗效。前述的结果已初步验证了简化20基因算法的效能，但仍需前瞻性随机对照研究进一步探索基于该分子分型的R-CHOP+X的疗效和安全性。

04“R-CHOP+X”方案可有效改善初治中危/高危DLBCL患者疗效并且安全性可控

研究方法：GUIDANCE-01研究是一项开放标签、单中心、随机对照的Ⅱ期研究，纳入了初治的中危或高危DLBCL患者，先接受利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）治疗1个疗程，根据简化20基因算法将患者进行分型后患者随机接受R-CHOP+X治疗或R-CHOP治疗5个疗程（图3）。

图3 GUIDANCE-01研究设计

治疗结束时，R-CHOP+X组和R-CHOP组的CR率分别为88%和66%。在分子分型方面，R-CHOP+X组的MCD-like、BN2-like、N1-like、EZB-like的CR率分别为85%、91%、100%、100%，显著高于R-CHOP组。总体来看，R-CHOP+X组的完全缓解（CR）率、总缓解率（ORR）、2年无进展生存（PFS）率和2年总生存（OS）率均显著高于R-CHOP组（图4）。在安全性方面，尽管R-CHOP+X组不良事件（AE）发生率升高，但与R-CHOP组的化疗剂量强度相似，并未因为不良事件降低化疗强度。R-CHOP+X安全性可控，未出现具有临床意义的新的不良反应。

该研究结果提示，初治中危/高危DLBCL特别是预后较差的MCD亚型患者进行基于分子分型的“R-CHOP+X”的有效性和安全性。

图4 GUIDANCE-01研究中患者的CR率、ORR、PFS和OS

05GUIDANCE-02研究将进一步探索基于简化20基因算法的R-CHOP+X方案

GUIDANCE-01研究为单中心研究且R-CHOP+X治疗方案可能存在优化的空间。基于此，GUIDANCE-02研究应运而生³，目前正在积极开展（图5）。

图5 GUIDANCE-02研究设计