可延长至4~6周应用TATS后,血浆砷浓度于第15天达高峰(40~104mcg/L),停药2周后血浆砷浓度降至<2~22mcg/L(平均15mcg/L),停药30天后平均血浆浓度为3mcg/L。
A.As2O3治疗APL的适应证:a.初治APL特别是t(15;17)或PML-RARα融合基因阳性者b. 维A酸(ATRA)或联合
化疗治疗无效的难治或复发的APLc.不能耐受或不宜应用维A酸(ATRA)或联合
化疗的APLd.APL CR后巩固维持治疗。e.伴有异常早幼粒细胞增多的其他类型白血病(
慢性粒细胞白血病急变、ANLL M2M4、M6型)及
MDS等。
不宜选用As203治疗的APL:有非白血病本身所致的严重肝、肾功能障碍者;用As2O3巩固治疗复发者;有砷中毒表现者。
B.毒副反应:急性毒副反应主要有液体潴留(胸腔积液、心包积液、体重增加),短期使用利尿剂有效,用地塞米松无明显疗效约20%的患者可出现消化道反应表现为恶心呕吐、腹痛、腹泻、食欲下降10%的患者有不同程度的手足麻木、颜面水肿。常规剂量下20%~30%的患者可能出现不同程度的肾功能异常,但停药后1~2周大多恢复正常。对肝脏,在原有慢性肝炎的病例易诱发肝细胞坏死,引起肝功能衰竭。心电图可出现窦性心动过速Ⅰ~Ⅱ度房室传导阻滞完全性房室传导阻滞及各种室性心律失常。必须指出,砷剂治疗过程中也有2/3的患者
白细胞升高,有10%~15%的患者并发类似维A酸综合征其临床表现及处理与维A酸治疗时发生的相同。部分患者出现有慢性副作用表现为皮肤色素沉着、掌角化病多神经病(感觉运动神经功能均受损),肌肉萎缩。剂量>0.2mg/(kg·d)时可出现弛缓性麻痹肾衰等严重副作用。慢性As203中毒不仅取决于所用的量而且取决于个体的易感性当出现砷剂严重中毒时可用药物来减轻其副作用,如二巯基丙磺酸钠(2,3-二巯基磺酸丙烷)等。
C.砷剂治疗APL的机制:形态学上可见细胞核染质固缩形成凋亡小体。体外研究发现低浓度砷剂(0.1μmol/L)对NB4细胞有诱导分化作用在高浓度下(>0.5~1μmol/L),砷剂诱导凋亡。DNA分析,在细胞流式仪检测中可见G1峰前出现凋亡峰DNA电泳示典型的凋亡梯形改变细胞及分子生物学研究结果显示,As2O3可使PML/RARα融合蛋白降解BCL-2基因下调,对BAX基因无作用。以上结果提示As2O3治疗APL的作用机制可能主要是诱导APL细胞凋亡,低浓度诱导分化此外砷剂作用中的一些分子机制包括:
a.丝裂原激活的蛋白激酶(cMAPK)信号通道与应激相关的JNK/SAPK(应激激活蛋白酶)和P38激酶被激活,导致凋亡。
b.砷剂使线粒体膜上的PT(通透性改变)孔通透性增高,致线粒体内AIF及细胞色素C释放至线粒体外。
c.对G1/S及G2/M起作用,使细胞周期延长。
d.三价砷可诱导红白血病细胞的鸟氨酸脱羧酶(ornithine decarboxylase, ODC)活力改变,影响多胺的合成抑制肿瘤生长。
②APL完全缓解后砷剂治疗:应用常规剂量As2O3,每疗程2~3周As2O3应用间歇期在CR后第12、3及3年后分别为123或4及6个月;也可将As203与联合
化疗(HA、DA或Am-C+米托蒽醌(NVT)/依托泊苷(VP-16)交替进行间歇期同上。
(3)ATBA联合As203治疗APL:维A酸(ATRA)治疗APL可取得80%~90%的完全缓解率(CR)与典型的细胞毒 药物相比维A酸(ATRA)能够改善APL患者的凝血障碍而不引起骨髓抑制然而维A酸(ATRA)可能引起致死性的药物相关综合征,同时单用维A酸(ATRA)维持治疗常引起白血病的复发,因而限制了其应用As203不但能诱导初治APL取得CR,还可诱导经细胞毒药物、维A酸(ATRA)等治疗后复发的患者达到90%的CR体外实验证明As2O3的作用机制与维A酸(ATRA)不同,能引起白血病细胞发生凋亡维A酸(ATRA)联合As203对APL细胞系与新鲜APL细胞作用的研究表明,两种药物联合具有协同促分化作用,也可促进耐药细胞对药物的敏感性上海
血液病研究所应用维A酸(ATRA )25mg/(m2·d)As203 0.16mg/(kg·d)联合治疗初发的APL直至CR。结果显示31例患者早期死亡2例29例获CRCR率为93.5%获得CR的平均时间为(25.1±3.9)天66.5%的患者治疗后
白细胞升高65.5%出现肝功能异常,但减量或停用1周内恢复。至CR时10.3%的PML/RARα转阴巩固治疗后77.0%转阴。
(4)造血干细胞移植(HSCT): 初发病例用维A酸(ATRA)联合化疗CR可达70%~80%且大部分患者在首次复发后应用As203或再次应用维A酸(ATRA)与化疗等,还可获得较高的二次缓解率(CR2),因此一般认为首次缓解的患者并不主张行HSCT治疗尽管目前的治疗方法可使APL获得较高的缓解率,但复发率仍达25%,对于这些患者自体或异基因干细胞移植不失为一种挽救的治疗方法。在临床应用维A酸(ATRA)之前,HSCT可使45%的二次缓解的患者治愈最近的研究显示二次缓解后应用自体移植效果非常好,可减少白血病的复发使无病生存率超过70%。国内外报告表明CR后
骨髓移植3年DFS在77%~80%以上,优于单化疗或化疗合并维A酸(ATRA)的CR后治疗方案鉴于APL缓解患者使用化疗、维A酸以及砷剂,5年生存率可达50%~70%,并且考虑到治疗相关死亡率因而本病第一次完全缓解后不一定需要进行HSCT治疗,主要适用于复发患者或PML-RARα融合基因长期持续阳性的患者。不过尽管存在15%~20%的移植相关死亡率异基因HSCT对于二次或多次缓解的患者仍是一种重要的治疗选择对年青和不能达到遗传学缓解的患者,如果有合适的供者,也应选择HSCT治疗。
(5)新的治疗方法:
①脂质体维A酸(ATRA):目前临床上的维A酸(ATRA)仅使用口服制剂,最近一种静脉使用的脂质体维A酸(ATRA)已开发出来该制剂适宜不能吞咽或吸收的患者及儿童患者,可克服这些患者口服所致血药浓度的不稳定。脂质体维A酸(ATRA)的最大耐受剂量为140mg/m2,90mg/m2的剂量可安全有效地使初发及复发的APL患者达到缓解。所以尽管口服制剂易于使用脂质