【病因学】

　　（）维生素B缺乏症

　　.摄入不足需要量增加 单纯摄入不足引起者甚罕见仅见长期严格素食者需要量增加见于妊娠婴幼儿溶血性贫血感染甲状腺机能亢进及恶性肿瘤等

　　.吸收障碍 系维生素B缺乏症的主要原因有：①缺乏内因子见于恶性贫血存在内因子的抗体：阻断抗体和结合抗体前者阻止维生素B与内因子结合后者能和内因子-维生素B复合体或单独与内因子结合以阻止维生素B吸收内因子缺乏也见于胃全部或大部切除及胃粘膜腐蚀性破坏胃全切除术后发生巨幼细胞性贫血时间平均为年约％～％的次全胃切除者有维生素B吸收不良罕见病例有分泌无活力的内因子②小肠疾病如小肠吸收不良征群口炎性腹泻节段性回肠炎回肠切除后小肠淋巴瘤及硬皮病等小肠病变常同时有叶酸和铁的吸收减少此外尚有罕见的家族性选择性吸收不良症（Imerslund综合征）③某些药物如对氨柳酸钠新霉素苯妥英等影响小肠内维生素B的吸收④阔节裂头绦虫寄生在较高小肠部位手术盲袋形成及回肠憩室炎因其中细菌繁殖都可夺取食物中维生素B引起吸收减少⑤胃泌素瘤和慢性胰腺炎可引起维生素B吸收障碍系由于维生素B和R结合蛋白结合转变为和内因子结合发生障碍

　　.利用障碍 如TCⅡ缺乏或存在异常的维生素B结合蛋白及应用氧化氮均可影响维生素B转运和利用

　　（）叶酸缺乏症

　　.摄入不足需要量增加 见于婴儿儿童及妇女妊娠期营养不良性主要由于新鲜蔬菜及动物蛋白质摄入不足所致需要量增加尚见于慢性溶血骨髓增殖症恶性肿瘤甲状腺机能亢进及剥脱性皮炎等慢性酒精性肝硬化叶酸摄入和贮存都减少酗酒使叶酸摄入减少

　　.肠道吸收不良 如小肠吸收不良综合征热带口炎性腹泻短肠综合征小肠疾病及某些药物作用（抗癫痫药如苯妥英扑米酮等及口服避孕药等）

　　.利用障碍 叶酸对抗物如氨甲喋呤乙胺嘧啶和甲氧苄氨嘧啶都是氢叶酸还原酶的抑制剂导致叶酸利用障碍

　　.丢失过多 如从血液透析过程丢失

　　（）维生素B或叶酸治疗无效的DNA合成障碍

　　包括许多抗代谢药如-巯嘌呤氟尿嘧啶羟基脲及阿糖胞苷等的治疗；某些遗传性疾病如乳清酸尿症Lesch-Nyhan综合征亚氨甲基转移酶或N-甲基氢叶酸转移酶的缺乏；尚有维生素B反应性巨幼细胞性贫血和维生素B反应性巨幼细胞性贫血

　　【发病机理】

　　〔维生素 B和叶酸代谢〕

　　（）维生素B代谢 维生素B为含钴的维生素化学名钴胺（cobalamin）仅由某些微生物所合成人体所需的维生素B主要从动物性食物如肉类肝鱼蛋和乳制品等中摄取成人每天需要量约.μg般饮食中的供给量已远超过需要量正常成人体内含维生素B总量约为～mg其中约mg贮存在肝内因此单纯因食物中含量不足而导致缺乏者极为罕见

　　具有代谢活性的钴胺有两种：甲基钻胺和腺甙钻胺药用维生素B系氰钻胺它必需在体内转变为活性形式才能被组织所利用甲基钴胺系蛋氨酸合成酶的辅酶蛋氨酸系体内合成蛋白质的必需氨基酸且S-腺甙蛋氨酸又是体内许多重要酶反应的甲基提供者腺甙钻胺是L-甲基丙酰辅酶A变位酶的辅酶促使L-甲基丙酰辅酶A转变成琥珀酰辅酶A（图）

　　图　维生素B的生化作用及其和叶酸代谢关系

　　食物中的维生素B游离后和胃液中的R结合蛋白形成稳定的复合物当后者进入指肠又被消化维生素B游离后和内因子相结合内因子是种糖蛋白分子量由胃壁细胞所分泌与盐酸分泌量成正比维生素B-内因子复合物可防止蛋白酶的消化而进入远端回肠和回肠绒毛刷状缘的粘膜受体结合结合后的复合物被摄取进入回肠粘膜细胞；内因子被破坏维生素B和另种运载蛋白--运钴胺蛋白Ⅱ相结合维生素B运钴蛋白Ⅱ复合体被分泌入血液循环即可被肝骨髓和其他组织细胞所摄取（图）虽然从肠道吸收的维生素B均和运钴胺蛋白Ⅱ相结合但实际上循环的维生素B大多数系和运钴胺蛋白Ｉ结合后者是种和胃R结合蛋白较类似的糖蛋白部分由白细胞分泌这是由于和运钻胺蛋白Ⅱ相结合的维生素B在血中清除极快而和运钻胺蛋白Ｉ结合的维生素B则须要数天才能清除

　　图　维生素B的吸收图解
　　Cb钴胺　F内因素　R结合蛋白　TCⅡ运钴胺蛋白Ⅱ

　　（）叶酸代谢 叶酸是种水溶性B族维生素化学名蝶酰谷氨酸（pteroylglutAmicacid）叶酸在新鲜绿叶蔬菜中含量最多肝肾酵母和蘑菇中也较多食物烹调腌制及储存过久等均可被破坏尤其是加水煮沸损失量尤大食物中的叶酸以蝶酰多聚谷氨酸的形式存在要经过胆汁和小肠中的γ-谷氨基羧肽酶（γ-glutamyl carboxypeptidase）水解成蝶酰单谷氨酸和谷氨酸始能吸收吸收部位主要在近端空肠吸收的叶酸以N-甲基氢叶酸的形式存在于血中和白蛋白疏松结合运输通过叶酸受体被摄取进入细胞内在维生素B依赖的蛋氨酸合成酶作用下形成氢叶酸而发挥作用（图）；亦可再度成为多谷氨酸盐储存后者可避免叶酸逸出细胞外成人每日需叶酸～μg储存于肝细胞内储存量仅～Mg因此营养性巨幼细胞贫血主要由叶酸缺乏引起

　　图　叶酸代谢图解

　　氢叶酸是体内转移“碳基团”包括甲基（-CH）甲酰基（-CHO）甲烯基（-CH）次甲基（-CH）及羟甲基（-CHOH）等的过程中起辅酶作用丝氨酸是碳基团的来源它和氢叶酸作用形成N.-甲烯基氢叶酸和甘氨酸；另来源系在组氨酸分解代谢中的亚氨甲酰谷氨酸和氢叶酸作用生成N-亚氨甲酰氢叶酸和谷氨酸这些辅酶型叶酸携带各种碳基团从而参与体内些重要生化反应：如参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤的合成尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）和N.-甲烯基氢叶酸形成胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）和氢叶酸dTMP是合成DNA重要原料：①参与嘌呤环中碳及的合成；②参与蛋氨酸的合成系将N甲基氢叶酸的甲基转移到同型半胱氨酸形成蛋氨酸（图）

 　　维生素B和叶酸是细胞合成DNA过程中的重要辅酶维生素B和叶酸缺乏导致DNA合成障碍维生素B缺乏导致DNA合成障碍是通过叶酸代谢障碍引起的（图）维生素B缺乏细胞内N甲基氢叶酸不能转变成其他形式的活性氢叶酸并且不能转变为聚合形式的叶酸以保持细胞内足够的叶酸浓度维生素B和叶酸缺乏胸腺嘧啶核苷酸减少DNA合成速度减慢而细胞内尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）和脱氧磷酸尿苷（DUTP）增多胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸（dTTP）减少使尿嘧啶掺合入DNA使DNA呈片段状DNA复制减慢核分裂时间延长（S期和G期延长）故细胞核比正常大核染质呈疏松点网状缺乏浓集现象而胞质内RNA及蛋白质合成并无明显障碍随着核分裂延迟和合成量增多形成胞体巨大核浆发育不同步核染质疏松所谓“老浆幼核”改变的巨型血细胞

　　（）确定巨幼细胞性贫血主要依据血细胞形态学特点结合临床表现进行诊断周围血象最突出表现为大卵圆形红细胞增多和中性粒细胞核分叶过多MCV常大于μMMCH常大于pg中性粒细胞核分叶过多具有特征性当血中叶以上的中性粒细胞超过％或找到叶以上的中性粒细胞或计算个中性粒细胞的核叶平均数超过.或叶以上和叶以下中性粒细胞的比率超过.均具有诊断价值重症病例常呈全血细胞减少网织红细胞减少骨髓呈增生象巨幼红细胞系列占骨髓细胞总数的％～％其中巨原红及巨早幼红细胞可达半数以上需注意在维生素B或叶酸治疗开始～小时后即可找不到典型巨幼红细胞中性粒细胞分叶过多要早于巨幼红细胞出现粒系巨型变在治疗后恢复要迟于巨幼红细胞巨幼红细胞糖原染色阴性

　　（）确定维生素B或叶酸缺乏可用下列检查：

　　.确定维生素B缺乏可用下列检查

　　（）血清维生素B测定：常用微生物法及放射免疫法后者的敏感度和特异度均高于前者且测定方便正常值为～pg/ml低于pg/ml诊断为缺乏

　　（）尿甲基丙酸测定：维生素B缺乏使甲基丙酰CoA转变为琥珀酰CoA受阻使体内甲基丙酸量增多并从尿中大量排出正常人尿中仅排出微量（～.Mg/H）

　　（）维生素B吸收试验（Schilling试验）：空腹口服钻标记的维生素B.μg小时后肌注未标记的维生素BMg收集小时尿测定排出的放射性正常人应超过％低于％表示维生素B吸收不良恶性贫血常在％以下如吸收不良间隔天重复上述试验且同时口服mg内因子如排泄转为正常则证实为内因子缺乏否则为肠道吸收不良如给病人服用抗生素后吸收有改善提示肠菌过度繁殖与宿主竞争维生素B所致

　　.确定叶酸缺乏可用下列检查

　　（）血清及红细胞叶酸测定：可用微生物法和放射免疫法测定正常血清叶酸浓度为～ng／ml叶酸缺乏者常低于ng／ml；正常红细胞叶酸浓度为～ng／ml低于ng／ml表示缺乏红细胞叶酸可反映体内贮存情况血清叶酸易受叶酸摄入量的影响因此前者诊断价值较大

　　（）尿亚胺甲酰谷氨酸（FIGlu）：排泄试验给患者口服组氨酸～g收集小时尿测定排出量正常成人尿FIGlu排泄量为mg/H以下叶酸缺乏时组氨酸的中间代谢产物PIGlu转变为谷氨酸发生障碍大量FIGlu在体内堆积随尿排出

　　.有助于区别叶酸或维生素B缺乏的其他检查

　　（）脱氧尿嘧啶核苷抑制试验：取骨髓细胞或经植物血凝素激活的淋巴细胞加脱氧尿嘧啶核苷孵育后再加入H标记的胸腺嘧啶核苷定时间后测定掺入细胞核中DNA的H量正常骨髓细胞或激活淋巴细胞能利用脱氧尿嘧啶核苷合成DNAH标记的胸腺嘧啶核苷掺入量就少（小于正常对照的％）当叶酸或（及）维生素B缺乏时脱氧尿嘧啶核苷利用障碍H-胸腺嘧啶核苷掺入量增多如事先加入叶酸或维生素B来纠正其抑制率的减弱则有助于区别叶酸或维生素B缺乏

　　（）诊断性治疗：试用生理剂量的叶酸（.mg/d）或维生素B（μg/d）治疗天观察用药后患者是否有临床症状改善网织红细胞升高巨幼红细胞形态迅速好转以及血红蛋白上升从而达到诊断目的由于应用生理剂量故有助于鉴别叶酸或维生素B缺乏

　　（）营养性巨幼细胞性贫血是个逐渐发展过程经历叶酸或维生素B储备减少代谢异常最后才引起缺乏性贫血了解其发展顺序有助于正确理解各项实验室检查的结果如叶酸缺乏在第～周：血清叶酸水平降低；第～周：中性粒细胞呈现分叶过多；第～周FIGlU排泄试验阳性；第周：红细胞叶酸水平降低；第周：红细胞呈大卵圆形；第周：骨髓细胞呈现巨型变；第周：出现贫血

　　（）巨幼细胞性贫血如合并缺铁性贫血其红系的巨型改变可被掩盖而不典型周围血液可见两种类型红细胞有称为“形性贫血”但该时粒系的巨型改变则不易被掩盖可资鉴别巨幼细胞性贫血时血清铁运铁蛋白饱和度血清和红细胞碱性铁蛋白均增高如降低则表示有缺铁

　　（）血象

　　贫血为大细胞正色型血片中红细胞大小不匀异形均很明显而以椭圆形的大红细胞较多红细胞中可见到cabot坏及howell-jolly小体白细胞和血小板计数大多轻度减少中性粒细胞分叶过多叶以上＞％最多者可有叶这种现象并不表示细胞的衰老而是胞核分裂异常或染色质的异常偶见巨幼红细胞及幼粒细胞说明可能在肝脾有髓外造血

　　（）骨髓象

　　骨髓细胞特别是红系增生显著粒：红比率降低红系细胞呈明显的巨幼细胞特点：细胞体积增大核染色质呈细颗粒状疏松分散形成种特殊的间隙胞浆之发育比胞核成熟形成“核幼浆老”的现象这种现象可于特效药物治疗后－小时内完全消失粒细胞系统和巨核细胞系统中亦有类似的改变出现巨型晚幼粒和巨型杆状核粒细胞巨型和分叶过多的巨核细胞骨髓铁增多但于适当治疗后可减少

　　（）胃液分析

　　胃液分泌量减少游离盐酸大多缺乏或显著减少注射组胺后少数叶酸缺乏病人可有少量游离盐酸出现恶性贫血患者的胃游离盐酸常永远消失

　　（）生化检查

　　血清间接胆红素常偏高或轻度超出正常范围尿胆元增高血清乳酸脱氢酶血清铁和血清铁蛋白增高血清结合珠蛋白尿酸和碱性磷酸酶均减低血清叶酸低于.nmol/l(ng/ml)血清维生素b低于pmol/l(pg/ml)

　　（）亚胺甲基谷氨酸（formiminoglutamic acid figlu）

　　 排泄试验当叶酸缺乏时figlu排泄增高方法是给病人口服组氨酸－克以后测尿中的figlu正常人为mg/小时尿如尿中figlu增加表示体内叶酸缺乏因为组氨酸代谢过程中需要氢叶酸当叶酸缺乏时大量的中间代谢产物figlu由尿中排出

　　（）放射性维生素b吸收试验（schilling试验）

　　第部分受试者口服放射性钴（co或co）标记的维生素b微克同时肌肉注射维生素b微克然后测定小时内尿的放射作用维生素b吸收正常者小时内能排出摄入放射性钴的－％维生素b吸收有缺陷者如恶性贫血胃或回肠切除后热带营养性巨幼细胞性贫血尿的放射作用不到％第部分如果吸收较差应重复试验在试验时加用内因子与维生素b同时口服若排出量转向正常则可将恶性贫血与热带营养性巨幼细胞性贫血加以鉴别

　　（）心力衰竭 严重的贫血可使心肌缺氧而发生心力衰竭

　　（）出血 血小板减少及其他凝血因子的缺乏本病出血也不少见

　　（）痛风 严重的巨幼细胞贫血可见骨髓内无效造血引起的血细胞破坏亢进致使血清内尿酸增高引起痛风的发作但极为罕见

　　（）精神异常 严重的巨幼细胞贫血不仅可发生外周神经炎亦有发生精神异常者这可能与维生素B缺乏有关

　　（）溶血 部分病人可在发病过程中出现溶血（可能与巨大红细胞变形运动障碍有关）加重贫血

　　（）补充治疗 根据缺啥补啥的原则应补充足量直到补足应有的贮存量维生素B缺乏可应用肌肉注射维生素B每天μg连续周以后改为每周次共周或直到血红蛋白恢复正常即初周的治疗维生素B总量应在μg以上以后改为维持量每月μg也可每～月给予mg但以每月给予次维持量复发机会少有神经系统症状者维生素B剂量应稍大且维持治疗宜周次凡神经系统症状持续超过年者难以恢复凡恶性贫血胃切除者Imerslund综合征及先天性内因子缺陷者需终身维持治疗维生素B缺乏单用叶酸治疗是禁忌的因会加重神经系统的损害叶酸缺乏者可口服叶酸每日次每次mg对肠道吸收不良者也可肌内注射甲酰氢叶酸钙～mg/D直至贫血和病因被纠正如不能明确是哪种缺乏也可以维生素B和叶酸联合应用也有认为对营养性巨幼细胞性贫血两者合用比单用叶酸效果为佳补充治疗开始后周网织红细胞升高达到高峰周内白细胞和血小板恢复正常约～周贫血被纠正 

　　（）其他辅助治疗 上述治疗后如贫血改善不满意要注意有否合并缺铁重症病例因大量红细胞新生也可出现相对性缺铁都要及时补充铁剂严重病例补充治疗后血钾可突然降低要及时补钾尤对老年患者及原有心血管病者营养性巨幼细胞贫血可同时补充维生素CB和B

　　（）病因治疗 应积极去除病因治疗原发疾患

　　（）巨幼细胞性贫血合并缺铁性贫血：巨幼细胞性贫血的红系的巨型改变可被掩盖而不典型周围血液可见两种类型的红细胞又称“形性贫血”但粒系的巨型改变则不易被掩盖可资鉴别另外巨幼细胞性贫血时血清铁运铁蛋白饱和度血清和红细胞碱性蛋白均增高如减低则表示有缺铁

　　（）急性非淋巴细胞白血病中的红白血病：红白血病患者的骨髓中亦出现很多巨幼红细胞但常常还有多少不的原粒细胞巨幼红细胞可有多核和特大型血清叶酸或维生素B均不减少用叶酸或维生素B治疗亦无效

　　另外还应与伴有骨髓巨幼样变的其它情况如白血病骨髓增生异常综合征慢性再障甲状腺功能减退症肿瘤化疗后及先天性红细胞造血异常性贫血等鉴别

　　加强营养知识教育纠正偏食习惯及不正确的烹调习惯婴儿应提倡母乳喂养合理喂养及时添加辅食品孕妇应多食新鲜蔬菜和动物蛋白质妊娠后期可补充叶酸在营养性巨幼细胞贫血高发区应积极宣传改进食谱对慢性溶血性贫血或长期服用抗癫痫药者应给予叶酸预防性治疗全胃切除者应每月预防性肌内注射维生素B次