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骨髓增生异常综合症

  骨髓增生异常综合症-治疗骨髓增生异常

  【骨髓增生异常综合症概述】

  骨髓增生异常综合征(MDS)目前认为是造血干细胞增殖分化异常所致的造血功能障碍。主要表现为外周血全血细胞减少,骨髓细胞增生,成熟和幼稚细胞有形态异常即病态造血。部分患者在经历一定时期的MDS后转化成为急性白血病;部分因感染、出血或其他原因死亡,病程中始终不转化为急性白血病。1976年FAB协作组建议使用MDS一词,经数年应用和总结,于1982年提出关于MDS的分类建议,得到国内外学者广泛采纳,在世界范围内有了较明确的统一概念。

  【骨髓增生异常综合症病因病理】

  MDS可是原发的,即原因不明。或曾有化学致癌物质、烷化剂治疗或放射线接触史,即继发性。在全部急性白血病病例中,仅少数患者临床能观察到明确的MDS过程。约50%MDS患者可见到特殊的染色体异常。MDS患者的进展方式及其是否向急性白血病转化,很大程度上取决于细胞内被激活的癌基因类型和数量。目前认为本病是发生在较早期造血干细胞,受到损害后出现克隆性变异的结果。对骨髓细胞进行染色体显带分析和G6PD同功酶研究,提示MDS系由一个干细胞演变而来,故为克隆性疾病。

  【骨髓增生异常综合症临床表现】

  多数起病隐袭,以男性中老年多见,约70%病例50岁以上。儿童少见,但近年青少年发病亦有增加。

  MDS的初发症状缺乏特异性,部分患者可无明显自觉症状。大多数患者有头昏、乏力、上腹不适和骨关节痛。多数以贫血起病,可做为就诊的首发症状,持续数月至数年。约20%~60%病例病程中伴出血倾向,程度轻重不一,表现有皮肤瘀点。牙龈出血、鼻衄。重者可有消化道或脑出血。出血与血小板减低有关,一些患者的血小板功能亦有缺陷。约半数患者在病程中有发热,发热与感染相关,热型不定,呼吸道感染最多,其余有败血症、肛周、会阴部感染。在未转化为急性白血病的病例中,感染和/或出血是主要死亡原因。肝、脾可有中或轻度肿大,1/3病例有淋巴结肿大,为无痛性。个别患者有胸骨压痛。

  【骨髓增生异常综合症化验检查】

  一、血象  外周血全血细胞减少,其程度依不同分型而异。如难治性贫血(RA)以贫血为主,难治性贫血伴有原始细胞增多(RAEB)或转变中的RAEB(RAEB-T)则常有明显的全血细胞减少。

  二、骨髓象  大多数患者骨髓增生明显或极度活跃,少数增生正常或减低。细胞形态异常反映了MDS的病态造血。红系各阶段幼稚细胞常伴类巨幼样变,核浆成熟失衡,红细胞体积大或呈卵园形,有嗜碱点彩、核碎裂和Howell-Jolly小体。RA-S能检出环形铁粒幼细胞。粒系在RAEB和RAEB-T均可见原始细胞比例高于正常。粒细胞浆内颗粒粗大或减少,核分叶过多或过少,出现Pelger-Hu?;t 畸形。部分胞浆内出现Auer小体。巨核细胞在数和质方面均可有异常,多数巨核细胞增多。检出小巨核细胞是MDS的支持诊断指标之一。血小板体积大,颗粒少。

  骨髓活检在MDS已广泛应用,不仅提供诊断依据,还有助于预测预后。骨髓病理切片中各系病态造血更加明显,特别是粒系。若发现3~5个以上原粒与早粒聚集成簇,位于小梁间区或小梁旁区,即所谓“幼稚前体细胞异常定位”(abnormal localization of immature precursor,ALIP),是MDS骨髓组织的病理学特征。凡ALIP阳性者,其向急性白血病转化可能性大,早期死亡率高。反之,则预后较好。

  三、细胞遗传学研究

  MDS是一种多能造血干细胞水平上突变的获得性克隆性疾病。过去,采用标准的染色体技术,31~49%原发性MDS患者中发现有某种染色体缺陷。近年,随着染色体技术的改进,异常克隆的检出率显著提高。特异性染色体改变有-7/del 7q,+8,-5/del 5q,和累及第5、7和20号染色体的复合染色体异常。非特异性染色体改变,如环形染色体、双着丝点染色体及染色体断裂等。染色体的检查对预测预后具有一定价值,骨髓中有细胞遗传学异常克隆的患者,其转化为急性白血病的可能性大得多,特别是-7/del 7q和复合缺陷者,约72%转化为急性白血病,中数生存期短,预后差。

  四、体外骨髓培养的研究

  MDS患者体外细胞培养中已发现的异常结果有:混合集落(CFU-GEMM)多不生长;原始胞祖细胞(BCP)部分病例生长,部分不生长;粒细胞-单核细胞集落(CFU-GM)生成率减少;CFU-GM之丛落/集落比例增加;液体与软琼脂培养中成熟障碍;幼稚红系祖细胞的爆式集落形成单位(BFU-E)和成熟红系祖细胞的集落形成单位(CFU-E)生成率降低或不生长。上述变化随着疾病进展,常可在体外骨髓培养中看到,如CFU-GM生成率进行性减少及丛落/集落比例逐渐增加的趋势。体外培养的异常程度与向白血病转化的可能性关系密切。

  【骨髓增生异常综合症其他】

  约20%血清或尿溶菌酶升高。血清铁蛋白有不同程度增加。约80%患者抗碱血红蛋白(HbF)轻、中度增加。获得性HbH病可能是MDS的重要表现之一,HbH阳性者亦有较强的急性白血病转化倾向。

  诊断和鉴别:

  1986年全国关于MDS的讨论会提出下列诊断标准:

  一、骨髓至少两系呈病态造血。

  二、外周血1系、2系或全血细胞减少,偶可白细胞增高,可见有核红细胞或巨大红细胞或其它病态造血现象。

  三、除外其他引起病态造血的疾病,如红白血病、M2b型急性非淋巴细胞白血病、骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病、原发性血小板减少性紫癜、巨幼细胞贫血等。

  FAB小组将MDS分为五型,标准如下:

  一、难治性贫血(RA)

  血象:贫血,偶有的患者粒细胞减少、血小板减少而无贫血。网织红细胞减少。红细胞及粒细胞有病态造血现象。原始细胞无或<1%。

  骨髓:增生活跃或明显活跃。红系增生并有病态造血现象。很少见粒系及巨核系病态造血现象。原始细胞<5%。

  二、环形铁粒细胞性难治性贫血(RAS):

  骨髓中环形铁粒幼细胞数为骨髓所有有核细胞的15%以上,其他同RA.

  三、难治性贫血伴有原始细胞增多(RAEB)

  血象:2系或全血细胞减少,多见粒系病态造血现象,原始细胞<5%。

  骨髓:增生明显活跃、粒系及红系都增生。3系都有病态造血现象,原始细胞Ⅰ型+Ⅱ型为5%~20%。  四、慢性粒,单核细胞白血病(CMML)

  血象:单核细胞绝对值>1×109/L.粒细胞也增加并有颗粒减少或Pelger-Huet异常。原始细胞<5%。

  骨髓:同RAEB,原始细胞5%~20%.

  五、转变中的RAEB(RAEB-T):

  血象及骨髓似RAEB,但具有下述三种情况的任一种:①血中原始细胞75%;②骨髓中原始细胞20~30%;③幼稚细胞有Auer小体。

  骨髓增生异常的治疗:

  一、支持治疗

  当患者有明显贫血或伴心、肺疾患时,可输红细胞。RA和RA-S常因反复输血造成铁负荷增加。在有出血和感染时,可输入血小板和应用抗生素。预防性输注粒细胞和血小板对MDS患者无明确疗效。

  二、维生素治疗

  部分RA-S对维生素B6治疗有效,200~500mg/日静滴,可使网织红细胞升高,输血量减少。

  三、肾上腺皮质激素

  约10~15%MDS患者,应用肾上腺皮质激素治疗后,外周血细胞计数明显上升,但皮质激素治疗带来的易感染,血糖升高等副作用不容忽视。

  四、分化诱导剂

  MDS患者恶性克隆中的某些细胞仍保留分化潜能,一些药物能诱导瘤细胞分化。目前常用的有1,25双羟维生素D3,2μg/d口服,用药至少12周。或用维生素D330~60万单位肌注,每日一次,8~28周。在用药中部分患者血象改善。该类药物可引起威胁生命的严重高血钙,故应严密监测血钙变化。13-顺式维甲酸在体外培养中有诱导分化作用,但临床应用不理想,国内多采用全反式维甲酸20mg每日三次口服。小剂量阿糖胞苷对髓性白血病有分化诱导作用,目前已用于MDS,特别是RAEB和RAEB-T,缓解率约30%,10~20mg/m2/d皮下注射,7~21天。但小剂量阿糖胞苷对骨髓的抑制作用仍不能忽视,约15%患者死亡与药物相关。

  五、雄激素

  炔睾醇(danazol)是目前最常用的男性激素,600~800mgd,持续2~4月,但无确切疗效。有报道认为男性激素有加速向急性白血病转化的可能。

  六、联合化疗

  就多数MDS而言,常规的抗白血病治疗无益。MDS对化疗耐受性低,治疗疗效差,即使获得缓解,缓解期也短。若病人年龄小于50岁,处于RAEB-T临床状态好,可酌情用常规化疗。

  七、骨髓移植

  当年龄小于50岁,并处于RAEB或RAEB-T,有HLA同型供者,医疗条件允许,可考虑进行同种异体骨髓移植。

  预后预防:

  MDS是一种异质性疾病,各型间生存期差异较大。RA和RA-S患者生存期常>5年,CMML、RAEB和RAEB-T患者中数生存期常<1年。感染、出血及向AML转化为主要死亡原因。